Глюконеогенез — Новая медицинская энциклопедия

Многие реакции глюконеогенеза катализируются теми же ферментами, что и процессы гликолиза (см. ). Некоторые ферменты специфичны для глюконеогенеза и синтезируются только по мере необходимости под воздействием кортизола и глюкагона (см. ). На схеме представлена только эта группа ферментов. В то время как гликолиз протекает в цитоплазме, глюконеогенез происходит также в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме .

Первые стадии реакционной цепи протекают в митохондриях . Причиной такого «обходного» пути является неблагоприятная константа равновесия пируваткиназной реакции. Для перевода пирувата непосредственно в фосфоенолпируват (РЕР) недостаточно энергии расщепления АТФ. Пируват , образующийся из лактата или аминокислот, переносится в матрикс митохондрий и там карбоксилируется в оксалоацетат в биотинзависимой реакции,катализируемой пируваткарбоксилазой . Оксалоацетат является промежуточным метаболитом цитратного цикла. Поэтому аминокислоты, которые включаются в цитратный цикл или конвертируются в пируват, могут непосредственно превращаться в глюкозу (глюкогенные аминокислоты , см. ).

Оксалоацетат, образующийся в митохондриальном матриксе, восстанавливается в малат , который может переноситься в цитоплазму с помощью специальных переносчиков (см. ). Оксалоацетат может также переноситься из митохондрии в цитоплазму после переаминирования в аспартат (малатный челночный механизм , см. ).

В цитоплазме малат вновь превращается цитоплазматической малатдегидрогеназой в оксалоацетат, который в реакции, катализируемой ГТФ-зависимой РЕР-карбоксикиназой , переводится в фосфоенолпируват . Последующие стадии до фруктозо-1,6-дифосфата представляют собой модификации соответствующих реакций гликолиза. При этом для образования 1,3-дифосфоглицерата дополнительно расходуется АТФ.

Две глюконеогенез-специфичные фосфатазы отщепляют по очереди фосфатные остатки от фруктозо-1,6-дифосфата . Промежуточной стадией является изомеризация фруктозо-6-фосфата в глюкозо-6-фосфат , одна из реакций гликолиза. Глюкозо-6-фосфатаза печени является мембранным ферментом, локализованным внутри гладкого эндоплазматического ретикулума. Перенос глюкозо-6-фосфата в эндоплазматический ретикулум и возврат образующейся глюкозы в цитоплазму осуществляется специфическими переносчиками. Из цитоплазмы глюкоза поступает в кровь.

Глицерин прежде всего фосфорилируется в положении 3. Образующийся 3-глицерофосфат окисляется НАД + -зависимой дегидрогеназой в дигидроксиацетон-3-фосфат , который далее включается в глюконеогенез.

Это процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Процесс протекает в печени и менее интенсивно в корковом веществе почек, а также в слизистой кишечника. Эти ткани могут обеспечивать синтез 80-100 г глюкозы в сутки.

Первичные субстраты – лактат, аминокислоты, глицерол. Их включение в глюконеогенез зависит от физиологического состояния организма:

лактат – постоянно;

глицерол – высвобождается при гидролизе жиров в период голодания или при длительной физической нагрузке;

аминокислоты – образуются в результате распада мышечных белков и включаются в глюконеогенез при длительном голодании или продолжительной мышечной работе.

Если гликолиз протекает в цитозоле, а часть реакций глюконеогенеза происходит в митохондриях. Процесс идет обратно анаэробному гликолизу за исключением 3-х необратимых реакций:

1. Пируваткиназная – образование фосфоенолпирувата из ПВК происходит в ходе 2-х реакций, первая из кот. протекает в митохондриях. ПВК транспортируется в матрикс митохондрий и там карбоксилируется с образованием оксалацетата (ЩУК). Фермент-пируваткарбоксилаза, коферментом которым является биотин. Реакция протекает с использование АТФ. Затем оксалацетат (в цитозоле) превращается в фосфоенолпируват входе реакции, катализируемой фосфоенолпируваткарбоксилазой – ГТФ-зависимым ферментом (-СО 2 , ГТФ → ГДФ).

2. Фосфофруктокиназная: ФР-1,6-дифосфат →Фр-6-фосфат под действием фермента фруктозо-1,6-бифосфатаза.

3. Гексокиназная: Гл-6-фосфат→ Глюкоза под действием фермента Гл-6-фосфатазы.

ЗНАЧЕНИЕ – поддержание уровня глюкозы в крови в период длительного голодания и интенсивных физических нагрузок.

РЕГУЛЯЦИЯ: инсулин – тормозит синтез ферментов; глюкокортикоиды – индуцируют синтез ферментов; СТГ – повышает активность ферментов глюконеогенеза.

Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори).

ЦИКЛ КОРИ.

(взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени).

ЗНАЧЕНИЕ:

1. Регуляция постоянного уровня глюкозы в крови.

2. Обеспечивает утилизацию лактата.

3. Предотвращает накопление лактата (снижение рН - лактоацидоз).

4. Экономичное использование углеводов организмом.

5. Регуляция обмена углеводов осуществляется на уровне тканей – кровь, печень, мышцы.

Занятие №3.

2.1. Пентозофосфатный путь превращений глюкозы. Окислительные реакции (до стадии рибулозо-5-фосфата).

Распространение и физиологическое значение.

2.2. Влияние этилового алкоголя на обмен углеводов

2.3. Гликоген – свойства, биосинтез и мобилизация гликогена. Регуляция процессов.

2.4. Гликогенозы.

2.6. Сахарный диабет, биохимическая характеристика патогенеза. Механизм действия инсулина.

Глюкозо-лактатный цикл (цикл Кори) – это циклический процесс, объединяющий реакции глюконеогенеза и реакции анаэробного гликолиза. Глюконеогенез происходит в печени , субстратом для синтеза глюкозы является лактат, поступающий в основном из эритроцитов или мышечной ткани. В эритроцитах молочная кислота образуется непрерывно, так как для них анаэробный гликолиз является единственным способом образования энергии. В скелетных мышцах высокое накопление молочной кислоты (лактата) является следствием гликолиза при очень интенсивной, субмаксимальной мощности, работе, при этом внутриклеточный рН снижается до 6,3-6,5. Но даже при работе низкой и средней интенсивности в скелетной мышце всегда образуется некоторое количество лактата. Убрать молочную кислоту можно только одним способом – превратить ее в пировиноградную кислоту. Однако сама мышечная клетка ни при работе, ни во время отдыха не способна превратить лактат в пируват из-за особенностей изофермента лактатдегидрогеназы- 5. Зато клеточная мембрана высоко проницаема для лактата и он движется по градиенту концентрации наружу. Поэтому во время и после нагрузки (при восстановлении) лактат легко удаляется из мышцы. Это происходит довольно быстро, всего через 0,5- 1,5 часа в мышце лактата уже нет. Малая часть молочной кислоты выводится с мочой. Большая часть лактата крови захватывается гепатоцитами, окисляется в пировиноградную кислоту и вступает на путь глюконеогенеза. Глюкоза, образованная в печени используется самим гепатоцитом или возвращается обратно в мышцы, восстанавливая во время отдыха запасы гликогена. Также она может распределиться по другим органам.

Глюкозо-аланиновый цикл. Целью глюкозо-аланинового цикла также является уборка пирувата, но, кроме этого решается еще одна немаловажная задача – уборка лишнего азота из мышцы. Аминокислоты, которые при катаболизме превращаются в пируват или метаболиты цитратного цикла, могут рассматриваться как потенциальные предшественники глюкозы и гликогена и носят название гликогенных. Например, оксалоацетат, образующийся из аспарагиновой кислоты, является промежуточным продуктом как цитратногр цикла, так и глюконеогенеза. Из всех аминокислот, поступающих в печень, примерно 30% приходится на долю аланина. Это объясняется тем, что при расщеплении мышечных белков образуются аминокислоты , многие из которых превращаются сразу в пируват или сначала в оксалоацетат, а затем в пируват. Последний превращается в аланин, приобретая аминогруппу от других аминокислот. Аланин из мышц переносится кровью в печень, где снова преобразуется в пируват, который частично окисляется и частично включается в глюкозонеогенез. При мышечной работе и в покое в миоците распадаются белки и образуемые аминокислоты трансаминируются с α-кетоглутаратом. Полученный глутамат взаимодействует с пируватом. Образующийся аланин является транспортной формой азота и пирувата из мышцы в печень. В гепатоците идет обратная реакция трансаминирования, аминогруппа передается на синтез мочевины, пируват используется для синтеза глюкозы. Кроме мышечной работы, глюкозо-аланиновый цикл активируется во время голодания, когда мышечные белки распадаются и многие аминокислоты используются в качестве источника энергии, а их азот необходимо доставить в печень.

Глюконеогенез – это синтез глюкозы из неуглеводных компонентов: лактата, пирувата, глицерола, кетокислот цикла Кребса и других кетокислот, из АК. Все АК, кроме кетогенных лейцина и лизина, способны участвовать в синтезе глюкозы. Углеродные атомы некоторых из них – глюкогенных – полностью включаются в молекулу глюкозы, некоторых – смешанных – частично. Кроме получения глюкозы , глюконеогенез обеспечивает и уборку "шлаков" – лактата, постоянно образуемого в эритроцитах или при мышечной работе, и глицерола, являющегося продуктом липолиза в жировой ткани. Как известно, в гликолизе существуют три необратимые реакции: пируваткиназная (десятая), фосфофруктокиназная (третья) и гексокиназная (первая). В этих реакциях происходит высвобождение энергии для синтеза АТФ. Поэтому в обратном процессе возникают энергетические барьеры, которые клетка обходит с помощью дополнительных реакций. Глюконеогенез включает все обратимые реакции гликолиза, и особые обходные пути , т.е. он не полностью повторяет реакции окисления глюкозы. Его реакции способны идти во всех тканях, кроме последней глюкозо-6-фосфатазной реакции, которая идет только в печени и почках . Поэтому, строго говоря, глюконеогенез идет только в этих двух органах.

О

бход десятой реакции гликолиза. На этом этапе глюконеогенеза работают два ключевых фермента – в митохондриях пируваткарбоксилаза и в цитозоле фосфоенолпируват-карбоксикиназа. В химическом плане обходной путь десятой реакции выглядит достаточно просто:

О

днако дело в том, что пируваткарбоксилаза находится в митохондрии, а фосфоенолпируват-карбоксикиназа – в цитозоле. Дополняет проблему непроницаемость митохондриальной мембраны для оксалоацетата. Зато через мембрану может пройти малат, предшественник оксалоацетата по ЦТК. Поэтому в реальности все выглядит более сложно: 1. В цитозоле пировиноградная кислота может появиться при окислении молочной кислоты и в реакции трансаминирования аланина. После этого пируват симпортом с ионами Н+, движущимися по протонному градиенту, проникает в митохондрии. В митохондриях пируваткарбоксилаза превращает пировиноградную кислоту в оксалоацетат. Эта реакция идет в клетке постоянно, являясь анаплеротической (пополняюшей) реакцией ЦТК.

2. Далее оксалоацетат мог бы превратиться в фосфоенолпируват, но для этого сначала он должен попасть в цитозоль. Поэтому происходит реакция восстановления оксалоацетата в малат при участии малатдегидрогеназы.В результате малат накапливается, выходит в цитозоль и здесь превращается обратно в оксалоацетат. Повернуть малатдегидрогеназную реакцию ЦТК вспять позволяет избыток НАДН в митохондриях. НАДН поступает из?- окисления жирных кислот, активируемого в условиях недостаточности глюкозы в гепатоците.

3. В цитоплазме фосфоенолпируват-карбоксикиназа осуществляет превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват, для реакции требуется энергия ГТФ. От молекулы отщепляется тот же углерод , что и присоединяется.

О

бход третьей реакции гликолиза. Второе препятствие на пути синтеза глюкозы – фосфофруктокиназная реакция – преодолевается с помощью фермента фруктозо-1,6-дифосфатазы. Этот фермент есть в почках, печени, поперечно-полосатых мышцах. Таким образом, эти ткани способны синтезировать фруктозо-6-фосфат и глюкозо-6-фосфат.

Обход первой реакции гликолиза. Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать свободную глюкозу.

Глюконеогенез, как образование глюкозы из неуглеводных компонентов, необходим: 1. при гипогликемии во время мышечной нагрузки – синтез из молочной кислоты, поступающей из мышц, из глицерола, образующегося при мобилизации жиров;

2. при гипогликемии при голодании – синтез из аминокислот, образующихся при катаболизме белков.

Таким образом, при голодании или физической нагрузке глюконеогенез, идущий в печени, обеспечивает глюкозой все остальные органы (эритроциты, нервная ткань, мышцы и др.), в которых активен гликолиз и другие процессы, производящие энергию. Наличие глюкозы в указанных клетках необходимо, чтобы поддержать концентрацию оксалоацетата и обеспечить сгорание ацетил-SКоА (получаемого также из жирных кислот или кетоновых тел) в цикле трикарбоновых кислот.

Регуляция глюконеогенеза. Гормональная активация глюконеогенеза осуществляется глюкокортикоидами, которые увеличивают синтез пируваткарбоксилазы, фосфоенолпируват-карбоксикиназы, фруктозо-1,6-дифосфатазы. Глюкагон стимулирует те же самые ферменты через аденилатциклазный механизм путем фосфорилирования. Также имеется метаболическая регуляция, при которой аллостерически активируется пируваткарбоксилаза при помощи ацетил-SКоА, фруктозо-1,6-дифосфатаз а при участии АТФ. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и обратно происходит с участием инсулина и глюкозагона и осуществляется с помощью:

Ковалентной модификации ферментов путём фосфорилирования/дефосфорилирования;

Индукции/репрессии синтеза ключевых ферментов.

Регуляторные воздействия направлены на ферменты, катализирующие необратимые стадии глюконеогенеза, сочетание которых называют "субстратными", или "холостыми" циклами.

Суммарное уравнение глюконеогенеза из пирувата:

2 пируват + 4 ATФ + 2 GTP + 2(NADH) + 4 Н2О Глюкоза + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+ + 6 Н3РО4.

За сутки в организме человека может синтезироваться до 80 г глюкозы. На синтез 1 моль глюкозы из пирувата расходуется 6 макроэргических связей (4 ATФ и 2 GTP).

19. Пентозофосфатный путь превращения глюкозы. Окислительный путь образования пентоз. Представление о неокислительном пути образования гексоз. Распространение, роль, регуляция.

Глюкоза – это субстрат для получения энергии. Энергетика любой клетки нашего организма основана на окислении глюкозы. Окисление глюкозы происходит по двум направлениям:

1.Окисление с образованием пентоз: рибозы, рибулозы, ксилулозы. Этот путь называется пентозофосфатный шунт и не связан с получением Е.

2. Окисление с получением Е.

Так как в кл непрерывно просходят реакции синтеза белков, то для этого процесса требуются рибонуклеиновые кислоты. В свою очередь для синтеза самих нуклеиновых кислот, а точнее пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, требуется рибозо-5-фосфат. Если клетка готовится к делению, то для синтеза ДНК ей нужны дезоксирибонуклеотиды, которые образуются при участии НАДФН. Молекулы НАДФН также используются:

Для синтеза жирных к-т (печень, жировая ткань),

Для синтеза холестерола и др стероидов (печень),

Для синтеза глутаминовой к-ты из α-кетоглутаровой к-ты (реакция восстановительного аминирования),

Для систем антиоксидантной защиты клетки от свободно-радикального окисления (эритроциты).

В клетке существует процесс, обеспечивающий одновременное образование рибозы и НАДФН – это пентозофосфатный путь. Наиболее активно реакции пентозофосфатного пути идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, в гораздо меньшей степени в скелетных мышцах. Этот путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии, а обеспечивает анаболизм клеток. В связи с этим у новорожденных и детей первых лет жизни его активность довольно высока. Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и структурных перестроек (неокислительный).

На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превращается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН.

На этом этапе происходит регуляция процесса: инсулин повышает активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглюконат-дегидрогеназы.

В окислительной части пентозофосфатного пути глюкозо-6-фосфат подвергается окислительному декарбоксилированию , в результате которого образуются пентозы. Этот этап включает 2 реакции дегидрирования. Суммарное уравнение: Глюкозо-6-фосфат + 2 NADP+ + Н2О → Рибулозо-5-фосфат + 2 NADPH + Н+ + СО2.

Реакции окислительного пути протекают только в том случае, если восстановленный ко-фермент NADPH возвращается в исходное окисленное состояние NADP+ при участии NADPH-зависимых дегидрогеназ. Если потребности клетки в NADPH незначительны, рибо-зо-5-фосфат образуется в результате обратимых реакций неокислительного этапа пентозофосфатного пути, используя в качестве исходных в-в метаболиты гликолиза - глицеральдегид-3-фосфат и фруктозо-6-фосфат.

Роль: Реакции окислительного этапа служат основным источником NADPH в клетках. Гидрированные коферменты снабжают водородом биосинтетические процессы, окислительно-восстановительные реакции, включающие защиту клеток от активных форм О2.

Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы способны возвращаться в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат изомеризуется до рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием ферментов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с образованием других моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат. Глицеральдегид-3-фосфат в зависимости от условий и вида клеток может либо "проваливаться" во 2-й этап гликолиза либо через диоксиацетонфосфат восстанавливаться до глицерол-3-фосфата и далее направляться в синтез фосфатидной кислоты и далее триацилглицеролов. При необходимости из него могут образоваться и гексозы.

Сумма: 2 Фруктозо-6-фосфат + Глицеральдегид-3-фосфат → 2 Ксилулозо-5-фосфат + Рибозо-5-фосфат 2 Ксилулозо-5-фосфат → 2 Рибулозо-5-фосфат 2 Рибулозо-5-фосфат → 2 Рибозо-5-фосфат.

Т.о. неокислительный путь можно представить как процесс возвращения пентоз в фонд гексоз.

Особенности пентозофосфатного пути в разных клетках.

Если клетка нуждается в больших количествах НАДФН (например, синтез жирных кислот в печени или синтез холестерола), то активно будут идти как 1-й, так и 2-й этапы. Образованные фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат в реакциях глюконеогенеза превратятся в глюкозо-6-фосфат, и цикл начнется вновь.

Если клетке нужны НАДФН и энергия АТФ (как в эритроците), то фруктозо-6-фосфат и глицеральдегидфосфат на выходе из 2-го этапа "провалятся" в гликолитические реакции.

Если клетка растет и делится, то ей необходимы НАДФН и рибозо-5-фосфат. В этом случае 2-й этап идти не будет, весь образуемый на 1-м этапе рибулозо-5-фосфат превратится в рибозо-5-фосфат, который используется для синтеза нуклеотидов. НАДФН будет расходоваться на синтез дезоксирибонуклеотидов.

Пентозофосфатный путь обеспечивает клетки рибозой для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и гидрированным ко-ферментом NADPH, который используется в восстановительных процессах. Суммарное уравнение пентозофосфатного пути выражается следующим образом:

3 Глюкозо-6-фосфат + 6 NADP+ → 3 СО 2 + 6 (NADPH + Н +) + 2 Фруктозо-6-фосфат + Глицеральдегид-3-фосфат.

Ферменты пентозофосфатного пути, так же, как и ферменты гликолиза, локализованы в цитозоле.

Наиболее активно Пентозофосфатный путь протекает в жировой ткани, печени, коре надпочечников, эритроцитах, молочной железе в период лактации, семенниках.

Из нарушений пентозофосфатного шунта наиболее часто встречается недостаточность первого фермента – глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН. з разнообразных функций НАДФН в данном случае имеет значение одна – участие в работе антиоксидантной системы.

Данная система необходима для нейтрализации активных форм кислорода, постоянно образующихся в клетке. В частности, перекись водорода восстанавливается до воды с помощью глутатион-зависимой пероксидазы. Восстановление глутатиона в работоспособное состояние производит редуктаза при участии НАДФН , поставляемого пентозофосфатным шунтом.

20. Глюкоза крови: источники, регуляция гормонами. Гипо- и гипергликемия, причины. Сахарные нагрузки и сахарные кривые, значение в диагностике .

Результат регуляции метаболических путей превращения глюкозы - постоянство концентрации глюкозы в крови. У здорового человека на тощак концентрация глюкозы в артериальной крови в течение суток поддерживается на постоянном уровне 60-100 мг/дл (3,3-5,5 ммоль/л). После приёма углеводной пищи уровень глюкозы возрастает в течение примерно 1 ч до 150 мг/дл (алиментарная гипергликемия), а затем возвращается к нормальному уровню (примерно через 2 ч). При конц-ии глюкозы в крови 9-10 ммоль/л глюкоза начинает выводиться с мочой – глюкозурия. В норме глюкоза в моче не определяется. Более половины всей глюкозы (60%), поступающей из кишечника в воротную вену, поглощается печенью. Около 2/3 этого количества откладывается в печени в форме гликогена, остальная часть превращается в жиры и окисляется, обеспечивая синтез АТФ. Ускорение этих процессов инициируется повышением инсулинглюкагонового индекса. Другая часть глюкозы, поступающей из кишечника, попадает в общий кровоток. Примерно 2/3 этого количества поглощается мышцами и жировой тканью. Это обусловлено увеличением проницаемости мембран мышечных и жировых клеток для глюкозы под влиянием высокой концентрации инсулина. Глюкоза в мышцах откладывается в форме гликогена, а в жировых клетках превращается в жиры. Остальная часть глюкозы общего кровотока поглощается другими клетками (инсулинонезависимыми).

При голодании в течение первых суток исчерпываются запасы гликогена в организме, и в дальнейшем источником глюкозы служит только глюконеогенез (из лактата, глицерина и АК). Глюконеогенез при этом ускоряется, а гликолиз замедляется вследствие низкой концентрации инсулина и высокой концентрации глюкагона. Но, кроме того, через 1-2 сут существенно проявляется действие и другого механизма регуляции - индукции и репрессии синтеза некоторых ферментов: снижается кол-во гликолитических ферментов и, наоборот, повышается количество ферментов глюконеогенеза. Изменение синтеза ферментов также связано с влиянием инсулина и глюкагона. Начиная со второго дня голодания достигается максимальная скорость глюконеогенеза из аминокислот и глицерина. Скорость глюконеогенеза из лактата остаётся постоянной. В результате синтезируется около 100 г глюкозы ежесуточно, главным образом в печени. Следует отметить, что при голодании глюкоза не используется мышечными и жировыми клетками, поскольку в отсутствие инсулина не проникает в них и таким образом сберегается для снабжения мозга и других глюкозозависимых клеток. Как в период покоя, так и во время продолжительной физической работы сначала , запасённый в самих мышцах, а затем глюкоза крови. Известно, что 100 г гликогена расходуется на бег примерно в течение 15 мин, а запасы гликогена в мышцах после приёма углеводной пищи могут составлять 200-300 г.

Глюконеогенез - синтез глюкозы из соединений неуглеводной природы.

В организме взрослого человека за сутки может синтезироваться до 250 г глюкозы. Глюконеогенез осуществляется главным образом в печени (синтезируетя до 90 % всей глюкозы), в корковом веществе почек и в энтероцитах (совсем незначительно).

Глюконеогенез стимулируется при длительном голодании, при ограничении поступления углеводов с пищей, в период восстановления после мышечной нагрузки, у новорождённых в первые часы после рождения.

Субстраты глюконеогенеза. Истинными субстратами глюконеогенеза являютя пируват, оксалоацетат, фосфодиоксиацетон, которые непосредственно включаются в этот процесс. Все вещества неуглеводной природы, дающие эти метаболиты, являются субстратами глюконеогенеза: лактат→ПВК, метаболиты цикла Кребса→ЩУК, глицерол→фосфодиоксиацетон, пропионил-КоА→метаболиты цикла Кребса→ЩУК, глюкогенные аминокислоты→ПВК или ЩУК. Главный источник субстратов глюконеогенеза - глюкогенные аминокислоты. К глюкогенным аминокислотам относятся все протеиногенные аминокислоты, кроме лейцина и лизина.

Стехиометрия:

2ПВК + 4АТФ + 2ГТФ + 2НАДН.Н+ + 2Н + 6Н2О Глюкоза + 4АДФ + 2ГДФ + 6Фн + 2НАД +

Глюконеогенез протекает, в основном, по тому же пути, что и гликолиз, но в обратном направлении. Для обхода трех ключевых реакций гликолиза используются четыре специфических фермента глюконеогенеза.
Ключевые ферменты и ключевые реакции глюконеогенеза:

1. Пируваткарбоксилаза
2. Фосфоенолпируваткарбоксикиназа
3. Фруктозо-1,6-бисфосфатаза (Фруктозо-1,6-бисфосфат + Н2О и Фруктозо-6-фосфат + ФН)
4. Глюкозо-6-фосфатаза (Глюкозо-6-фосфат + Н2О и Глюкоза + ФН)

Энергетический баланс. На синтез молекулы глюкозы из двух молекул пирувата расходуется 4АТФ и 2ГТФ (6АТФ). Энергию для глюконеогенеза поставляет процесс β-окис- ления жирных кислот.

Регуляция глюконеогенеза. Глюконеогенез стимулируется в условиях гипогликемии при низком уровне инсулина и преобладании его антагонистов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов).

1. Регуляция активности ключевых ферментов:

фруктозо-1,6-бисфосфатаза по аллостерическому механизму активируется АТФ, ингибирутся Фр-1,6-ФФ и АМФ;

пируваткарбоксилаза активируется СН3СО~КоА (аллостерический активатор).

2. Регуляция количества ключевых ферментов: глюкокортикоиды и глюкагон

индуцируют синтез ключевых ферментов, а инсулин - репрессирует.

3. Регуляция количества субстрата: количество субстратов глюконеогенеза увеличивается под действием глюкокортикоидов (катаболическое действие на белки мышечной и лимфоидной ткани, на жировую ткань), а также глюкагона (катаболическое действие на жировую ткань).

Биологическая роль глюконеогенеза:

1. Поддержание уровня глюкозы в крови. При длительном голодании (голодание более суток) глюконеогенез является единственным процессом, поставляющим глюкозу в кровь.

2. Возвращение лактата в метаболический фонд углеводов. Лактат, образующийся в процессе анаэробного окисления глюкозы в эритроцитах и скелетных мышцах, транспортируется кровью в печень и превращается в гепатоцитах в глюкозу. Это так называемый межорганный цикл Кори.

В пируват или один из промежуточных продуктов .

Первый этап синтеза протекает в (рис. 10.6). Пируват-карбоксилаза, которая катализирует эту , является аллостери-ческим митохондриальным . В качестве аллостерического данного необходим ацетил-КоА. непроницаема для образовавшегося оксалоацетата. Последний здесь же, в , восстанавливается в малат:

Дальнейшее превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит в цитозоле .

Превращение фруктозо-1,6-бисфосфата во фруктозо-6-фосфат . Фосфо-енолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых превращается во фруктозо-1,6-бисфосфат. Далее следует фосфофруктокиназная , которая необратима. идет в обход этой эндергонической . Превращение фруктозо-1,6-бис-фосфата во фруктозо-6-фосфат катализируется специфической :

Рис. 10.6. Образование фосфоенол-пирувата из пирувата. 1 - ; 2 - малатде-гидрогеназа (митохондриальная); 3 -малатдегидрогеназа (цитоплазматиче-ская); 4 - фосфоенолпируват-карбокси-киназа.

Другой важный момент в регуляции – , катализируемая фруктозо-1,6-бисфосфатазой – , который ингибиру-ется . Противоположное действие оказывает на фосфофруктокиназу, т. е. для этого он является аллостерическим . При низкой и высоком уровне происходит стимуляция . Напротив, когда величина отношения / мала, в наблюдается расщепление .

В 1980 г. группой бельгийских исследователей (Г. Херс и др.) в был открыт фруктозо-2,6-бисфосфат, который является мощным регулятором двух перечисленных :

Фруктозо-2,6-бисфосфат активирует фосфофруктокиназу и ингибирует фруктозо-1,6-бисфосфатазу. Повышение в уровня фруктозо-2,6-бис-фосфата способствует усилению и уменьшению скорости глю-конеогенеза. При снижении фруктозо-2,6-бисфосфата отмечается обратная картина.

Показано также, что бифункциональный в свою очередь регулируется путем цАМФ-зависимого . Фосфорилирова-ние приводит к увеличению фосфатазной и снижению фосфо-киназной бифункционального . Этот механизм объясняет быстрое воздействие , в частности , на уровень фруктозо-2,6-бисфосфата в (см. главу 16).

Бифункционального регулируется также некоторыми