Лечение центральных нейротрофических расстройств. Диэнцефальный синдром

Осложнения нейротрофические. Повреждения спинною мозга сопровождаются значительной перестройкой функционирования различных тканей и органов, что включается в представление о травматической болезни спинного мозга. Особенно грубые нейротрофические нарушения (НН) возникают в тех тканях и органах, которые получают вегетативную иннервацию из поврежденных сегментов позвоночника - из так называемых вегетативных спинальных центров.

Существенные нейротрофические нарушения возникают в тканях, оказавшихся ниже уровня повреждения спинного мозга. Они не получают адекватную эфферентную иннервацию. Из них не поступает и афферентная импульсация в высшие отделы ЦНС (в ядра гипоталамуса, кору головного мозга), в результате чего нарушается обратная связь с периферией и они лишаются возможности оказывать оптимальную нейрогуморальную регуляцию деятельности указанных тканей.

Нейротрофические нарушения при позвоночно-спинномозговой травме обусловленны также спинальным шоком, который включает рефлекторный аппарат в сегментах спинного мозга, расположенных ниже повреждения и на 2-3 сегмента выше его. Известно, что продолжительные и выраженные нейротрофические нарушения наблюдаются при длительном спинальном шоке, который поддерживается в связи с неустраненным источником раздражения поврежденного мозга.

Особенно грубые нейротрофические нарушения бывают при анатомическом перерыве спинного мозга. Для этого вида поражения характерны так называемые твердые отеки нижних конечностей, гнойно-некротические и язвенные формы колитов, энтероколитов и гастритов, острые желудочно-кишечные кровотечения, нередко приводящие таких больных к смерти, пиелонефриты, циститы. Указанные нейротрофические осложнения позвоночно-спинномозговой травмы (ПСМТ) настолько характерны для анатомического перерыва спинного мозга, что используются в качестве дифференциально-диагностических критериев.

Менее грубые нейротрофические нарушения наблюдаются также при других формах ПСМТ. Нейротрофические изменения в миокарде, наклонность к деструктивным формам пневмонии, дисфункция печени, поджелудочной железы, желудка, кишечника - все эти расстройства должны учитываться клиницистом и соответствующим образом корригироваться медикаментозной терапией. Нужно помнить, что у больных с ПСМТ имеется тенденция к камнеобразованию и в желчных, и в мочевыводящих путях. Этому способствует нарушение эвакуации их содержимого, а также местные нейротрофические нарушения. Поэтому таким больным необходимо назначать не только заместительную терапию, но и средства, препятствующие камнеобразованию.

О.А. ГРОМОВА, д.м.н., профессор Российский сотрудничающий центр "Нейробиология" Института микроэлементов ЮНЕСКО

В середине ХХ века на стыке молекулярной биологии и физической биохимии возникло направление исследований нейротрофичности. Направление не просто очень актуальное для неврологии, а архиважное, породившее горизонты надежд вместо общепринятой на тот период точки зрения о том, что "нервные клетки не восстанавливаются".

Предтечей для формирования столь революционного взгляда стали работы испанского нейроанатома и гистолога конца ХІХ века Сантьяго Рамон-и-Кахаля, описавшего цитоархитектонику мозга. По мере развития новых методов окрашивания (ученому принадлежит приоритет использования золота (Au) для окраски опухолей мозга) и постижения элементов нервной системы, на которые ранее исследователи не обращали внимания, Рамон-и-Кахаль получил новые данные, касающиеся структуры и функций нервной системы. К тому времени, когда большинство нейробиологов считали, что нервные волокна формируют сеть, Рамон-и-Кахаль смог проследить путь каждого волокна к специфической нервной клетке и обнаружить, что, хотя волокна от различных клеток идут в непосредственной близости друг от друга, они не сливаются, а имеют свободные окончания! Это открытие позволило ему стать главным проводником нейронной доктрины, теории, согласно которой нервная система состоит из многочисленных отдельных клеток. Ему же принадлежит предположение, что клетки обмениваются сигналами (электрическими, биохимическими). Впоследствии Рита Леви-Монтальчини (1952) предположила, а затем и подтвердила в эксперименте существование сигнальных факторов, трофических молекул нервной системы. Расшифровка генома не решила большинства задач неврологии, и поэтому определение протеомов мозга, составляющих около 50 % всех белков организма человека, позволит проследить биохимические маршруты неврологической патологии и определить целевые корректоры. Часть этих корректоров хорошо известна (пептиды, факторы роста нервной ткани, антиоксидантные ферменты, аминокислоты, ненасыщенные жирные кислоты, витамины, макро- и микроэлементы). Многие из этих веществ отвергнуты, так как не была подтверждена их эффективность, значимость других в процессах трофики мозга не была доказана.

Нейропротекторы имеют ноотропный компонент воздействия. Классификация, предложенная Т.А. Ворониной и С.Б. Середениным (1998), показывает, насколько гетерогенна и значительна группа лекарств с ноотропным компонентом действия, применяемая в медицине. Исследование любого нейропротектора, в том числе синтетического происхождения, потенциально может открывать новые пути к управлению гомеостазом металлов в головном мозге. Микроэлементный баланс, в свою очередь, может оказывать воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику нейропротекторов, иметь самостоятельное нейропротекторное действие.

Нейропротекция, рассматриваемая в качестве средства защиты нейронов при сосудистой патологии головного мозга, является важным аспектом фармакотерапии нейродегенеративных, цереброваскулярных и других заболеваний ЦНС. Однако большое количество проведенных на сегодняшний день клинических испытаний "страдают" отсутствием удовлетворительных доказательств клинической эффективности. Некоторые "подававшие надежды" лекарства, такие как ганглиозиды, ряд антикальциевых препаратов (нимодипин) и большинство антагонистов NMDA-рецепторов, теперь отвергнуты, что связано либо с их недостаточной эффективностью, либо с неудовлетворительным соотношением риска и пользы. Обсуждается предполагаемое неблагоприятное влияние пирацетама на смертность в ближайшем периоде после ишемического инсульта (S. Ricci, 2002).

Новые нейропротекторные препараты, в том числе, GV150526, эбселен (селенсодержащий препарат), антагонисты глицина, Fos-фенитоин, агонисты гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), например клометиазол, антагонисты рецепторов к аспартату (AMPA), кислый фактор роста фибробластов (bFGF), ингибиторы синтазы NO и агонисты серотонина (BAY3702), препараты лития, проходят III фазу клинических испытаний, а конотоксины, блокаторы медленных калиевых каналов, лазароиды, цитокины, регуляторные пептиды - в основном II доклиническую фазу испытаний. Многие из факторов роста (фактор роста нервов и нейроглиальный фактор роста), а также низкомолекулярные препараты, отобранные в скрининговых исследованиях западных компаний и показавшие свою эффективность in vitro, оказались абсолютно неэффективными в ходе клинических испытаний. Существует точка зрения, что причиной неэффективности является ГЭБ. Приоритетным направлением современной нейрофармакотерапии является создание новых эффективных методов доставки препаратов. "Biotech Australia" (группа проф. Greg Russell-Jones) запатентовала несколько универсальных методик трансмембранной доставки препаратов с использованием витамина В12, низкомолекулярных пептидов и липидных наночастиц, обеспечивающих проникновение через кишечную стенку тех препаратов, которые в отсутствие данных систем не адсорбируются вообще. Вероятно, что подобные системы могут использоваться и при лечении Церебролизином и другими нейротрофиками парентерального типа.

Одним из наиболее перспективных направлений применения нейротрофиков является синтез пептидов с потенциальными металлолигандными свойствами. В частности, карнозин является одним из низкомолекулярных пептидов, обладающих способностью связывать Zn и Сu и транспортировать их в мозг, особенно при интраназальном назначении (Trombley с соавт., 2000). Карнозин также может предупреждать апоптоз нейронов, вызванный нейротоксическими концентрациями Zn и Сu (Horning с соавт., 2000).

Одним из потенциальных способов введения нейротрофиков является их конвективная доставка в периферические нервы с использованием микроканюль (Lonzer с соавт., 1998). Изучается введение нейропептидов в виде ароматических композиций и растворов для капельного введения интраназально.

Церебролизин (FPF-1070) используется в неврологической практике более 15 лет и отвечает достаточно жестким требованиям нейропротекции не только в терапевтической, но и в педиатрической практике. Препарат прошел испытания у детей, начиная с периода новорожденности (0–1 мес. жизни). Многие вазоактивные и нейропротекторные препараты (кавинтон, препараты на основе экстракта гинкго билоба, инстенон) официально в России и за рубежом могут использоваться у пациентов старше 12–14 лет. Мультимодальное нейроспецифическое действие церебролизина установлено различными экспериментальными исследованиями; клиническая эффективность препарата подтверждена в ходе проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, проводившихся с учетом международных требований GCP в ряде международных центров. Два года назад церебролизин был зарегистрирован в США и Канаде в качестве препарата для лечения болезни Альцгеймера. Церебролизин представляет собой концентрат, содержащий низкомолекулярные биологически активные нейропептиды (лейэнкефалин, метэнкефалин, нейротензин, вещество Р, β-эндорфин и др.) с молекулярным весом, не превышающим 10 000 дальтон (15 %), и свободные аминокислоты (85 %). До недавнего времени все объяснения эффектов лекарства основывались на содержании в нем аминокислот как специфического питательного субстрата для головного мозга. Новые знания о нейропептидах и их высокой терапевтической активности привлекли к ним значительный интерес фармакологов. Вместе с тем природные нейротрофические факторы (фактор роста нейронов, нейротрофический цилиарный фактор и другие) при попытке использования в клинических испытаниях оказались неспособными проникать через ГЭБ, что потребовало использования инвазивных методов типа внутрижелудочковых инфузий испытываемых пептидов. Первые попытки внутрижелудочкового применения нейропептидов закончились осложнениями (гипералгезии и похудение) (Windisch с соавт., 1998). Низкомолекулярная фракция, полученная из коры мозга свиней, способна проникать через ГЭБ и предупреждает необходимость использования подобных инвазивных методик. Современная нейрохимия доказала, что нейропептиды несут основную нейротрофическую фармакологическую нагрузку (Церебролизин ЕО21, обогащенный пептидами до 25 %, в экспериментах оказывает больший клинический эффект, чем широко применяемый в клинике Церебролизин с 15% фракцией нейропептидов). Наличие низкомолекулярной пептидной фракции позволяет препарату относительно легко преодолевать ГЭБ и доходить непосредственно до нервных клеток в условиях периферического введения. В этом заключается отличие Церебролизина от фактора роста нервов, крупные молекулы которого с трудом проникают в ЦНС (Sugrra с соавт., 1993). Церебролизин является опосредованным ингибитором Са2+-зависимой протеазы кальпаина и обеспечивает активацию синтеза эндогенных кальпостатинов. Эффект Церебролизина на систему кальпаин - кальпостатин является многогранным и опосредованным через систему внутриклеточных антиоксидантов. Он зависит от присутствия в препарате нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами обратимой Cа2+-зависимой активации кальпаина и стабилизаторами цитоскелета нейронов (Wronski с соавт., 2000). Церебролизин обладает способностью нормализовывать пластический обмен в пресинаптических окончаниях и предотвращать нарушения продукции белка - предшественника амилоида (Mallory с соавт., 1999). Церебролизин тормозит активацию микроглии in vivo и in vitro (Alvarez с соавт., 2000; Lombardi с соавт., 1999), что способствует торможению иммуновоспалительных нарушений в мозге на последних этапах нейродегенеративной ремодуляции через торможение высвобождения цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и др. Данные современной нейрохимии свидетельствуют о наличии у Церебролизина свойств мембранопротектора, способного регулировать кальциевый гомеостаз, уменьшать нейротоксическое действие повышенных концентраций возбуждающих аминокислот (глутамата). Церебролизин также оптимизирует содержание эндогенной СОД в мозге и повышает тем самым эндогенный потенциал нервной ткани (Gonzalez с соавт., 1998).

Повышение научного и практического внимания к Церебролизину объясняется получением новых сведений о нейротрофических валентностях препарата в связи с проведением доказательных экспериментальных и клинических исследований по препарату (В.И. Скворцова с соавт., 2006).

Церебролизин улучшает транспорт глюкозы через ГЭБ (продукция GLUT1) (Boado, 2000; Gschanes с соавт., 2000), тем самым увеличивая число жизнеспособных нейронов и продлевая время выживаемости последних после ишемии и гипоксии.

Sugita с соавт. (1993) выявили, что препарат способен ингибировать образование. ОН-радикалов при экспериментальной ишемии у мышей. Кроме того, была доказана способность Церебролизина защищать митохондрии нейронов от повреждающего воздействия лактат-ацидоза. Церебролизин имеет высокую общую активность СОД (О.А. Громова, О.И. Панасенко, 2000).

Церебролизин тормозит апоптоз нейронов и улучшает рост дендритов и аксонов (Satou с соавт., 2000).

Церебролизин содержит макроэлементы (МаЭ) и эссенциальные микроэлементы (МЭ) (О. Gromova с соавт., 1997), проявляет витаминную активность тиамина (витамина В1), фолиевой кислоты (О.А. Громова, Л.П. Красных, 2005), цинкобаламина, витамина Е, содержит до 100 короткоцепочечных пептидов (В.А. Третьяков с соавт., 2006), в том числе глутатион и тиролибериновые мотивы (С.А. Машковский, 2006; О.А. Громова с соавт., 2006).

В эксперименте Церебролизин повышает в гипоталамусе, центральной коре, обонятельных луковицах уровень Li, B, Se (О.А. Громова, А.В. Кудрин, С.И. Катаев, 2003–2005).

Назначение Церебролизина приводило к умеренному накоплению Se в обонятельных луковицах, гипоталамусе и лобной коре исследованных крыс (A. Kudrin с соавт., 2004).

Назначение Церебролизина приводило к избирательному накоплению Mn в лобной коре (A. Kudrin с соавт., 2004).

Церебролизин является непрямым блокатором кальпаина и действует через систему внутриклеточных антиоксидантов, что зависит от присутствия в составе препарата нейропептидов и металлолигандных комплексов, которые выступают конкурентными антагонистами Cа2+-зависимой активации кальпаина и деградации цитоскелета нейронов при нейродегенеративных и ишемических заболеваниях мозга (Wronski с соавт., 2000а; 2000б).

Модуляция микроэлементного гомеостаза может выступать одним из существенных компонентов нейропротекторного эффекта Церебролизина.

Общепринятыми в практике являются два пути введения препарата. Внутримышечно Церебролизин применяется от 1 до 5 мл. В виде внутривенно-капельных инфузий: от 5 до 60 мл препарата развести в 100–250 мл физиологического раствора и вводить в течение 60–90 минут. В нейропедиатрической практике Церебролизин назначается по 1–2 мл (до 1 мл на 10 кг массы тела) внутримышечно. Проводятся исследования по эффективности назначения Церебролизина per os, путем метамерного введения в биологически активные точки и с использованием чрезглазничного электрофореза. Доказано, что доза 10–30 мл в/в в течение не менее 20 дней оказывает реабилитирующий эффект в восстановительном периоде инсульта (уровень доказательности А). При отсутствии судорожной готовности у детей с ДЦП, а также у больных с последствиями черепно-мозговой травмы применяют фармакоакупунктуру Церебролизином. Церебролизин в однократно назначенной пероральной дозе (30 мл) вызывал потенциацию α-ритма и параметров памяти, а также снижение медленного l -ритма коры (M. Alvarez, 2000). Данные результаты показывают, что оральное назначение Церебролизина может стать также эффективным методом введения и применения препарата при нейродегенеративной патологии. Исследование нуждается в оценке биодоступности Церебролизина при введении per os, так как известно, что многие нейропептиды подвергаются ферментативному расщеплению в ЖКТ.

Интраназальное введение элементсодержащих препаратов и нейропептидов, в частности Церебролизина, предложено и апробировано профессором Л.Б. Новиковой (1986). Такой путь введения, на наш взгляд, может иметь гораздо большие перспективы. Отсутствие ферментов, расщепляющих нейропептиды, на слизистой носа, хорошее всасывание МаЭ и МЭ в комплексе с нейропептидами обеспечивают быстрый транспорт нейротрофической композиции Церебролизина в мозг. Интраназальное назначение цинка сульфата (10-дневный курс) с последующим 10-дневным курсом интраназального введения Церебролизина приводило к 3-кратному возрастанию цинка в лобной коре и гипоталамусе и 4,5-кратному увеличению содержания цинка в обонятельной луковице крыс (A. Kudrin с соавт., 2004). В неврологической практике используется методика чрезглазничного электрофореза с Церебролизином, предложенная Бургиньоном (1984), что позволяет экономично и эффективно использовать небольшие дозы (1–2 мл препарата) на 1 сеанс физиотерапии. М.Р. Гусева с соавт. (2000) сообщила об улучшении зрительной функции у больных с нарушениями зрения при ретробульбарном назначении Церебролизина. Спектр патологий, при которых назначается препарат, достаточно изучен. Продолжается уточнение ноотропных эффектов Церебролизина и возможности его применения для улучшения памяти при сосудистых заболеваниях мозга (Е.И. Гусев, 2001; В.И. Скворцова, 2004) и у детей с трудностями обучения и умственной отсталостью (О.В. Бадалян, 1990; Н.Н. Заваденко, 2003). Мультицентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Церебролизина при болезни Альцгеймера (БА) (30 мл Церебролизина в 100 мл физиологического раствора 0,9% NaCl один раз в день 6 раз в неделю в течение 4-недельного периода) показало существенное улучшение когнитивных и общеклинических параметров функций мозга (Bae с соавт., 2000). Ruther с соавт. (1994, 2000) продемонстрировали стабильное улучшение когнитивных параметров у больных с деменцией альцгеймеровского типа через 6 месяцев после окончания терапии Церебролизином (30 мл 1 раз в день в течение 4 недель). Такой длительности сохранения позитивных результатов модификации психического состояния при болезни Альцгеймера не обнаружено ни у одного лекарственного препарата, предлагаемого для лечения деменции, кроме десферроксиамина (DFO). На модели трансгенных животных, на которых была воспроизведена альцгеймеровская патология, Masliah с соавт. (2000) установили, что Церебролизин в значительной степени снижает уровень амилоидогенных пептидов, запускающих процесс нейродегенерации при БА. Вызванное Церебролизином снижение синтеза амилоидогенных пептидов находится в прямой корреляции с сопутствующим улучшением способностей к обучению и функции памяти у больных с БА, а также с увеличением числа новых формирующихся синапсов. Три независимых исследования Церебролизина, проведенные в Центре по изучению старения, Монреаль, Канада, на 192 больных с болезнью Альцгеймера (Gauthier с соавт., 2000, Panisset с соавт., 2000), в Oнтарио, Канада (Molloy & Standish, 2000) и в Германии на 149 больных с болезнью Альцгеймера (Ruther с соавт., 2000), показали, что Церебролизин дает устойчивые позитивные результаты, сохраняющиеся до 3–6 месяцев после окончания терапии. Таким образом, большинство исследователей отмечают способность Церебролизина обеспечивать оптимальное питание мозга при цереброваскулярных нарушениях (M. Windisch, 1996; Е.И. Гусев, 2001; О.А. Гомазков, 2004; В.И. Скворцова, 2004). Важным является факт сохранения и развития, наращивания нейропротекторных эффектов Церебролизина после проведения курса лечения и их сохранения до 4–6 мес.

Макро- и микроэлементы - неотъемлемая часть нейротрофической системы мозга

В последние годы в области нейрохимии появились работы, посвященные проблеме влияния металлов на нервную систему. Становится очевидным, что нарушение обмена элементов является важным звеном в патогенезе некоторых заболеваний ЦНС. В свою очередь, при различных патологических процессах в нервной системе изменяется обмен металлов. При дефиците меди в препаратах синаптосом мозга существенно повышается связывание ГАМК мускариновыми рецепторами и снижается связывание бензодиазепина. Нейрональная память, реализующаяся через потенциалзависимый тип N-метил-D-аспартат-чувствительных рецепторов, регулируется магнием. По последним данным, в устье ионного канала рецепторов к глутамату расположен участок для связывания цинка.

МЭ - уникальная группа химических элементов, существующих в диапазоне ионных концентраций 10-8–10-10 mol × L-1 и входящих в состав подавляющего большинства кофакторов ферментов, факторов транскрипции и ДНК-обслуживающего аппарата.

Следует обратить внимание, что нервная и глиальная ткани с физиологической точки зрения обладают уникальными свойствами, которые определяют специфику функций МЭ в ЦНС:

нервная ткань содержит очень небольшой компартмент стволовых клеток, вследствие чего регенераторные и восстановительные способности нейронов чрезвычайно низки (в последние годы разработаны методы лечения нейродегенеративных заболеваний путем введения в поврежденный мозг культивированных стволовых клеток);

жизненный цикл нейронов чрезвычайно стабилен и иногда равен продолжительности жизни человека, в силу чего уровень естественной апоптотической активности нервной ткани мал и требует значительных антиоксидантных ресурсов;

энергетические и пластические процессы в нервной ткани протекают чрезвычайно интенсивно, что требует развитой системы васкуляризации, эссенциальных микронутриентов, МЭ и кислорода. Это определяет высокую чувствительность нервной ткани к продуктам оксидативного стресса;

высокая чувствительность мозга к различным токсическим продуктам эндогенного и экзогенного происхождения потребовала в процессе эволюции формирования высокоорганизованных структур гематоэнцефалического барьера, ограничивающего ЦНС от прямого поступления большинства гидрофильных токсических продуктов и лекарственных препаратов;

нервная ткань состоит на 96–98 % из воды, свойства которой определяют исключительно важные процессы поддержания объема нейронов, осмолярных сдвигов и транспорта различных биологически активных веществ.

Накопление аномальных белков угнетает митохондриальные функции нейронов. Несмотря на эволюционно предусмотренные особенности митохондриального генома, обеспечивающие его достаточно емкие адаптационные возможности (множество транскриптонов, сложный процессинг пре-мРНК, протяженные интронные и концевые некодирующиеся последовательности в мДНК и мРНК), накопление врожденных и приобретенных дефектов постепенно приводит к возникновению митохондриальной недостаточности. Круг заболеваний, особенно в детском возрасте, спровоцированных тяжелыми металлами и имеющих в своей основе вторичную митохондриальную дисфункцию, непрерывно расширяется.

Оптимизация содержания МЭ является перспективным средством уменьшения апоптоза, что открывает путь к созданию фармакотерапевтических подходов к лечению различных хронических заболеваний и опухолей нервной системы. Микроэлементы могут стать важным средством в стратегиях промоции здоровья, увеличения продолжительности жизни при сохранном интеллекте.

Роль отдельных МЭ в нейротрофических процессах. Обеспеченность МаЭ и МЭ, лечение элементсодержащими препаратами находит свое отражение в зеркале доказательной медицины.

Магний. На молекулярном уровне Mg участвует в формировании каталитических центров и в стабилизации регуляторных сайтов в составе многочисленных ферментов нервной и глиальных тканей, входит в состав глутаминсинтетазы (превращение глутамата в глутамин), γ-глутаминцистеинсинтетазы (контроль первой ступени синтеза глутатиона), холинэстеразы и т.д. Магнийсодержащие ферменты и ионы Mg2+ обеспечивают поддержание энергетических (каскад АТФ, транспортирование глюкозы в клетки) и пластических процессов (рибосомальный синтез нейроспецифических белков и липопротеидных комплексов) в нервной ткани. Mg участвует в процессах синтеза нейромедиаторов: норадреналина, тирозина, ацетилхолина, нейропептидов в головном мозге. Уровень Mg играет роль в регулировании баланса фракций липопротеидов высокой и низкой плотности и триглицеридов. В состоянии глубокой ишемии мозга происходит снижение содержания GluR2-субъединиц глутаматных рецепторов в коре (в тяжелых случаях - на 90–100 %). Это вызывает перевозбуждение и смерть нейронов, приводит к повышению проницаемости мембран для Са2+ и Na+, уменьшению митохондриального пула Mg2+, перемещению его сначала в цитозоль, а затем во внеклеточное пространство, что ведет к потере с мочой. В состоянии покоя устье АМРА-рецептора заблокировано ионами магния. При гипоксии АМРА-рецептор из устья теряет Mg2+, в нейрон направлено "шоковое" поступление Ca2+ (формируются "горячие пятна" в мозге), а участок для связывания Zn2+ лишается металла. Формируется свободный пул реактогенных, потенцирующих СРО в мозге ионов Zn2+. В постинсультном периоде сохраняющаяся диспропорция Mg: Ca и дефицит магния (ДМ) потенцируют процессы склерозирования и последующего фиброзирования очага поражения; усиленно продолжается кальцификация АСБ, утолщение интимы сосудов, создаются условия для повторных инсультов, ГТ (Е.И. Гусев, 2005).

Серия крупных рандомизированных статистических исследований подтвердила значение предшествующей инсульту гипомагнеземии (Bhudia, 2006), особенно у женщин (Song, 2005). Анализ за 12 лет наблюдений 39 876 пациенток 39–89 лет показал, что женщины, потреблявшие магния менее 255 мг/сут., достоверно чаще имели высокие цифры АД, кардиоваскулярные болезни, ишемический инсульт (ИИ), более высокую смертность (Song, 2005). При исследования уровня Mg в крови у 16 000 жителей Германии субоптимальный уровень (< 0,76 ммоль/л) обнаружен у 33,7 % обследованных, что превышало встречаемость дефицита Ca (23 %) и K (29 %) (Polderman, 2001). Уровень магния в периферической крови (ПК) ниже 0,76 ммоль/л рассматривается как дополнительный фактор риска возникновения инсульта. Мониторирование уровня Mg в ПК выявило, что гипотермия с целью нейропротекции, широко используемая у больных в постаноксической коме, перенесших хирургическое вмешательство на головном мозге, провоцирует снижение Mg в плазме крови от 0,98 ± 0,15 до 0,58 ± 0,13 ммоль/л в течение первых 6 ч холодового воздействия (K.H. Polderman с соавт., 2001). Ранее проведенные исследования R. Schmid-Elsaesser (1999) показали, что терапия магнием в острый период инсульта потенцирует защитное действие гипотермии. В острую фазу ИИ (A.A. Святов, 1999) дефицит магния в крови достигает критических значений (ниже 60–70 % от нормы), равно как и при остром инфаркте миокарда, уровень магния в ПК снижается до 0,455 ± 0,023 ммоль/л при норме не менее 0,82 ± 0,09 ммоль/л, т.е. до 55 % от нормы. Низкий уровень магния - признанный фактор риска "финального тромбообразования" у больных с инсультом (Kumari KT, 1995). E.L. Ding в аналитическом обзоре "Оптимальная диета для профилактики инсульта" (2006) подчеркивает, что баланс Mg: Ca составляет основу профилактической работы по борьбе с инсультом, особенно у больных с артериальной гипертензией (АГ). Дефицит Mg наряду с поступлением трансгенных жиров (ТЖ), твердых насыщенных жиров (ТНС), хронического дефицита антиоксидантов, витаминов антигомоцистеинового блока (фолаты, пиридоксин, цианкобаламин) относится к большим диетическим факторам риска инсульта. При ДМ развиваются не только быстрые обменные изменения (аритмия, судороги, тики), но и медленные. Первыми при ДМ трансформируются сосуды сердца и мозга. В гипомагниевых участках эпителия создаются условия для избыточной компартментализации солей кальция на фоне нормального и даже пониженного поступления кальция в организм, но диспропорционального с магнием. Норма поступления Mg: Ca - 2: 1; лучше 3: 1 - 5: 1. Это возможно при включении в рацион зеленолистных растений (свежей зелени), водорослей, морской рыбы, орехов, ортомолекулярных солей магния второго поколения (магния лактата, оротата, аспарагината, глицината, цитрата, пидолата, лучше в комплексе с универсальным переносчиком Mg - пиридоксином).

Селен. Физиологическое поступление ультрамикроэлемента селена (Se) признано защитным фактором в борьбе с инсультом. Изучение роли Se в мозге привело к ряду важных открытий. Ионы Se активируют окислительно-восстановительные ферменты митохондрий и микросом, глутатионредуктазу, глутатионпероксидазу, цитохром Р450, участвуют в синтезе гликогена, АТФ, в передаче электронов от гемоглобина к кислороду, поддерживают обмен цистеина, потенцируют работу α-токоферола, являются антидотом против тяжелых металлов в мозге (ртути, серебра, кадмия, в меньшей степени - свинца, никеля). В 1979 году было установлено, что селен входит в состав глутатионпероксидазы (GPX) - основного мембранного антиокислительного фермента - в виде остатка селеноцистеина (Se-Cys). Изоформа-6 экспрессируется в мозге, особенно в астроглии, и зависит от селена. При дефиците селена (ДС) у больных уровень Se в крови снижается позже, чем активность Se-GPX. Se необходим для регенерации фермента. Поэтому сниженная ферментативная активность Se-GPX - ранний маркер неблагополучия в обеспеченности мозга селеном (И.В. Саноцкий, 2001). Очень важны и другие представители селенсодержащих белков и ферментов. Тиоредоксинредуктаза, включая три цитозольные и две митохондриальные формы, максимально представлена в кислород-обогащенных органах (мозг, сердце, почки и др.). Для мозга не менее важна концентрация Se-содержащей йодтирониндейодиназы 2-го типа (мозг), 3-го типа (нейрон), Se-метионин-сульфоксидредуктазы (Se-протеин-R, мозг). При этом в целом селен играет критическую роль в функционировании ЦНС. Нейропротекторный потенциал Se реализуется через экспрессию Se-протеинов, которые вовлекаются преимущественно в регуляцию редокс-состояния нейронов и клеток глии при физиологических условиях и окислительном стрессе. Недостаточный уровень Se в мозге потенцирует нарушения функции и структуры нейронов, индуцированные эндогенными и патогенными воздействиями, приводящими к апоптозу и гибели нейронов, к нейродегенерации. Определяющим, если не единственным механизмом депонирования Se в ЦНС является экспрессия Se-протеина Р. В 2005 году R.F. Burk, A. Burk, H. Hill впервые представили референтные значения биомаркеров, рекомендуемые для оценки обеспеченности организма селеном: Se плазмы - 122 ± 13 мкг/л, Se-протеин Р - 5,3 ± 0,9 мг/л, GPX - 159 ± 32 ЕД/л. Для мозга особенно важными являются Se-GPX и особенно Se-протеин P. Выделено более 50 подтипов Se-протеина (R.F. Burk, 2005). Отклонения их обмена оказались разгадкой ключевых моментов биохимического маршрута ряда заболеваний. Уменьшение активности Se-BP1, или SELENBP1 (selenium-binding protein 1), патогмонично для шизофрении, при обострении снижается до критических цифр, при восполнении наблюдается улучшение состояния (Glatt и соавт., 2005). Другой Se-протеин - Se-протеин W оказался важным буфером против отравления мозга метилртутью (Kim и соавт., 2005). Снижение Se-протеина 15 (SEP15) сопровождает развитие мезотелиомы, а при его дотации рост опухоли подавляется.

Пищевой ДС приводит к значительному снижению (от 40 до 80 %) активности Se-зависимых ферментов в многочисленных тканях эпителиального, железистого и лимфоидного происхождения. В мозге активность Se-зависимых ферментов сохраняется на относительно стабильном уровне даже в условиях глубокого дефицита селена, в силу существования уникальной Se-транспортной системы ЦНС (белки, депонирующие селеноцистеин, Se-транспортный белок аппарата Гольджи и др.). Очевидно, что данное явление следует рассматривать как приобретенную в ходе эволюции защитную реакцию мозга в ответ на нестабильное потребление данного элемента с пищей (Allan с соавт., 1999; Gu с соавт., 1997, 2000; Нill с соавт., 1997; Romero-Ramos с соавт., 2000; A. Burk, 2005). При длительно сохраняющемся ДС концентрации Se остаются субнормальными только мозге, а при критическом уровне - в гипоталамической и гипофизарной областях мозга. С возрастом развивается дефицит селена у большинства людей. Это особенно проявляется у лиц пожилого возраста. Умеренный дефицит селена, который имеет некоторый уровень корреляции со снижением когнитивных параметров (данные 4-летнего исследования на 1166 добровольцах - EVA), отмечен у подавляющего числа пожилых обследованных (Berr с соавт., 1999). Назначение селена вызывает нормализацию метаболизма дофамина и предотвращает эффект токсических веществ, вызывающих паркинсонизм (Chen & Berry, 2003). Полиморфизм генов Se-глутатионпероксидазы (особенно дефекты генов, ответственных за синтез GPX-1, тRNK) для Se при эстрогензависимом раке груди является прямым маркером опухолевых заболеваний (рак груди 1-го типа (peast cancer gene 1): полиморфизмы 185 delAG, C61G, T181G T>G, 4153 delA, 5382insC - маркеры при нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваниях. Это значит, что с момента рождения имеет место угнетение метаболизма селена. В будущем актуальна ранняя профилактическая индивидуально подобранная работа по борьбе с инсультом в зависимости от вариантов генотипа. Исследование SELECT на 32 800 людях с назначением селена (продолжительность исследования - 7–12 лет) ставит задачей изучить эффект комбинированного назначения витамина Е и селена на долговременные параметры здоровья и риск развития болезни Альцгеймера (результаты еще не опубликованы). Однако уже сейчас завершено исследование S. Stranges с соавт. (2006), обнародованы результаты 7,6-летнего плацебо-контролируемого наблюдения за 1004 пациентами. Установлен высокий индекс корреляции (ИК) смерности у больных с инфарктом миокарда, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,61: 1,44), и ишемическим инсультом, получавших плацебо и получавших 200 мкг/сут. Se (ИК = 0,76: 1,95).

В настоящее время проводится большое контролируемое исследование ингибитора нитритоксидсинтазы - глицерил тринитрата (влияние на синтез NO) и имитатора GPX - эбселена. Коррекция нативной Se-GPX маловыполнима, так как фермент очень трудно синтезировать (поскольку входящий в состав активного центра GPX селенцистеин кодируется специальным стоп-кодоном), кроме того, он лабилен, неусточив, стоит дорого. Поэтому имитаторы GPX более перспективны. Наиболее апробированы при инсульте эбселен (2-фенил-1,2-бензизоселеназол-3(2Н)-ОН) и его аналоги. Эбселен регулирует уровень восстановленной аскорбиновой кислоты в мозге, оказывает противовоспалительное действие. Эбселен уже используется в комплексной терапии острого ИИ в Японии. Потенцируют усвоение селена в мозге жирорастворимые витамеры каротиноидов (ликопин, бета-каротин и др.). В исследовании A.L. Ray (2006) у 632 женщин 70–79 лет штата Балтимор смерность от инсульта была выше в группе с низкой обеспеченностью селеном и бета-каротином. Коррекция баланса Se у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции. Оптимальная доза селена для профилактики ИИ и снижения смертности от церебро- и кардиоваскулярных заболеваний не должна превышать 200 мкг/сут. Дозы селена, превышающие максимально допустимый порог потребления (более 400 мкг/сут.), при длительном приеме могут стимулировать меланозависимый рак кожи.

Литий. Попытки воздействовать препаратами лития (Li) на воспалительный компонент ИИ и уровень простагландина PGA1 (маркер эксайтотоксичности в нервной ткани при ИИ) показали свою перспективность на уровне экспериментальных моделей инсульта (Xu, 2006). Ранее (Xu, 2005) уже доказано, что низкие дозы Li, как в моноварианте, так и в комбинации с каптоприлом были эффективны в профилактике подъема АД и возникновения ИИ у спонтанно гипертензированных крыс. Литий пролонгирует эффект ингибиции ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При артериальной гипертензии обнаружена гиперфункция Na+-H+- и/или Na+-Li+-обмена, т.е. натрий усиленно накапливается, а литий теряется. Мaddens с соавт. (2005) при обследовании пациентов старше 80 лет, страдающих биполярными расстройствами и получающих карбонат лития, обратили внимание на гипотензивный эффект Li в сочетании с низкими дозами тиазидных диуретиков, а также на существенное снижение частоты ИИ по сравнению с не получавшими терапию литием ровесниками. Литий стимулирует выработку фактора роста нервов.

Цинк. Неоднозначное влияние цинка на нейрохимические процессы отражены в обзорах "Два лица цинка в мозге" (Kudrine & Gromova, 2003) и "Дотация цинка: нейропротекция и нейроинтоксикация?" (C.W. Levenson, 2005). Назначение препаратов цинка, как и препаратов железа, дуалистично для биохимии мозга и может иметь негативные последствия. В остром периоде инсульта препараты цинка высвобождают Zn2+ в высоких дозах, что потенцирует эксайтотоксичнось, поэтому они не показаны. Напротив, Kitamara с соавт. (2006) на модели окклюзии средней мозговой артерии у крыс демонстрирует нейропротекторный эффект низких доз цинка. Физиологические дозы пищевого цинка (5–15 мг/сут.) необходимы растущему мозгу, так как его адекватное поступление с пищей - обязательное условие для становления и функционирования всех звеньев иммунитета, формирования когнитивной функции и нормальной работы ЦНС.

Железо. Под пристальным вниманием нейрохимии и неврологии находится обмен железа. Уникальные исследования в этом направлении начаты В.С. Райцесом (1981), K. Saito, T. Saito (1991). Известно, что и недостаток, и избыток железа в нервной ткани приводит к эскалации прооксидантных процессов. Существенно сниженный уровень железа (соответствующий железодефицитной анемии) и его повышенный уровень - предикторы усиления процессов СРО в мозге. Глубокий дефицит железа вызывает нарушение продукции нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина), миелина, приводит к развитию энергетического кризиса и может сочетаться с повышенным риском инсульта. Однако последние достижения молекулярной биологии и нейрохимии железа суммированы в аналитическом обзоре M.H. Selim и R.R. Ratan (2004) "Роль нейротоксичности железа при ишемическом инсульте". В чем же дело? "Уголовное дело" на железо касается в большей степени нарушений, связанных с качеством и количеством его специфических транспортеров в мозге - трансферрина (ТФ), ферритина. Основным транспортным белком для железа является ТФ. Нормальный человеческий ТФ представлен только одной изоформой. Однако при неврологических заболеваниях, опухолях, у больных хроническими гепатитами, особенно алкогольной этиологии, могут секретироваться модифицированные или аномальные формы ТФ, в которых отсутствуют углеводные цепи, вследствие нарушения конъюгационной функции печени. В нашей монографии (Кудрин А.В., Громова О.А. Микроэлементы в неврологии, 2006) показано, что с возрастом и при алкоголизме нейротоксичность железа возрастает; с помощью иммунологических методов наряду с тремя изоформами ТФ (А, В и С) выделены шесть подгрупп (a1, b1, b2, b3, b4, c1). Двенадцать изоформ ТФ выделено из спинномозговой жидкости человека. ТФ содержит тяжелую (H) и легкую (L) цепи. Уровень Н-цепи выше в возрастной группе 67–88 лет по сравнению с более молодыми людьми (в лобной коре, хвостатом теле, черном веществе, бледном шаре). L-цепи накапливаются у лиц пожилого возраста в черном веществе и бледном шаре. Fe-связывающие центры ТФ приобретают способность связывать не только Fe3+, но и Al3+, Ga3+, ионы лантаноидов и актиноидов. В спинномозговой жидкости ТФ составляет около 7 % от общего белка. Около 75 % ТФ поступает в мозг извне, 25 % ТФ синтезируется глией мозга. Важно отметить, что под влиянием нейраминидазы происходит отделение гликановых цепей и ТФ превращается в тау-белок, уровень которого при инсульте возрастает, а в процессе лечения снижается. Свободные ионы Fe2+ вызывает активацию CРО и окисление нейромеланина в черном веществе мозга. Поэтому лазароиды и хелаторы железа могут быть перспективными в фармакотерапии не только БП, но и ИИ. Кроме ТФ, роль в депонировании внутримозгового пула Fe3+ играет ферритин. Ферритин осуществляет внутриклеточное хранение железа. Этот белок образован из 24 субъединиц двух типов: тяжелых (H) и легких (L), с молекулярными массами 22–24 кДа и 20–22 кДа соответственно. Из 2 цепей ферритин образует полость, способную удерживать 4500 атомов Fe3+. Максимальная концентрация транспортера - в печени, селезенке, костном мозге, преимущественно в эндотелиоцитах. Запасание железа в окисленной форме препятствует его вовлечению в окислительные процессы и призвано спасти клетки нервной системы и эндотелия сосудов от избыточного СРО. В физиологических условиях ферритин всегда остается антиоксидантом (ловушкой свободных ионов Fe3+). Пока не ясно какие именно механизмы запускают высвобождение железа и других МЭ из ферритина при инсульте. В самых общих чертах это глобальная ишемия мозга, а также длительное избыточное поступление железа и/или отравление препаратами железа. ТФ и ферритин участвуют в выбросе Al3+ и Fe3+, запуске СРО, перекрестного соединения молекул β-амилоидного предшественника, что вызывает формирование постинсультных сенильных бляшек. Интерес к изучению ферритина как фактора риска инсульта касается не только его повышения у потенциальных и состоявшихся больных. Обнаружены аномальные формы ферритина. Мутации в его легкой цепи приводят к резкому возрастанию уровня железа и марганца в подкорковых ядрах. Кроме этого, процесс утилизации внутриклеточного железа зависит от активности митохондриальных цитохромов, аконитазы и эритроидной σ-аминолевулинатсинтетазы (σ-АЛС). В целом дисбаланс железа в организме способствует совместному повышенному накоплению токсичных металлов в ЦНС (Mn, Cu, Co, Cd, Al, Sc и др). Неполное насыщение ТФ Fe3+ или его сниженный аффинитет к Fe3+ предрасполагает к связыванию иных металлов и их транспорту через ГЭБ, с чем может быть связан патогенез не только болезни Альцгеймера, но и постинсультной нейродегенерации, алкогольной деменции (L. Zecca, 2004).

Наряду с достижениями в молекулярной биологии обмена железа, актуально завершение экспериментальных исследований в Нидерландах (Van der A с соавт., 2005), Франции (E. Millerot, 2005), Турции (J. Marniemi, 2005), подтвердивших прямую корреляционную связь повышенного уровня ферритина с риском инсульта, а также негативный эффект препаратов железа, назначенных с "профилактической целью". Единственное показание для терапии железом - железодефицитная анемия, подтвержденная объективными данными (снижение сывороточного железа, ферритина и трансферрина в крови, и, возможно, гемоглобина). В эпидемиологическом исследовании у 11 471 женщины в постменопаузе от 49 до 70 лет высокий уровень ферритина, трансферрина, сывороточного железа в сыворотке крови соответствовал повышенному риску ИИ; уровень ферритина проявил наиболее высокую информативность (Van der A, 2005). Поэтому предложено оценивать уровень ферритина в сыворотке крови как фактор риска инсульта; он может быть повышенным, при этом у женщин чаще, чем у мужчин, в отличие от мочевой кислоты, чаще повышенной у мужчин.

Использование хелаторов металлов позволяет элиминировать избыток железа из тканей мозга (показана эффективность дезоксиферроксамина DFO, десферала, клоквинола, VK-28). Антиоксиданты типа мелатонина, α-токоферола, "морского" витамина Е, эбселена, липоевой кислоты, флавоноидов, ликопина, эпигалакатехинов, альгисорба (альгината кальция), экстракта артишоков (хофитол) показали умеренную эффективность при накоплении железа в мозге (Zecca с соавт., 2004; Громова, 2006). Для восполнения витаминов и минералов у больных с инсультом и с высоким риском его возникновения, выпущены специальные ВМК, свободные от железа (О.А. Громова, 2007).

Жировой обмен и состав рациона. Объективно доказано позитивное значение обеспеченности полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК), особенно омега-3, для профилактики кардиоэмболических инсультов (J.J. O"Keefe, 2006). Стандартизированными препаратами по уровню ПНЖК являются омеганол, олисалвин, атероблок, EPH-DHA и др. Хе Ка с соавт. (2005) при метаанализе 9 независимых исследований за период 1966–2003 гг. показали, что риск ИИ начинает снижаться уже при употреблении рыбы 1–3 раза в месяц. Потребление людьми старше 55 лет жирных сортов рыбы, особенно холодноводных, содержащих легкоусвояемые формы Se, 2 раза в неделю снижает риск ИИ в 4 раза.

Генетический паспорт. Для нормализации обмена МЭ и целенаправленной помощи потенциальному больному с инсультом желательно определение полного генетического паспорта. Генотип человека как совокупность данных о статусе всех его генов не меняется в течение жизни и может быть определен еще в детском возрасте. Определенные варианты генотипа - полиморфизмы являются постоянными внутренними факторами риска, в том числе и МЭ-зависимых заболеваний, в отличие от таких внешних факторов, как экологическая обстановка, пища, состав воды, стрессы, инфекционные заболевания, курение, алкоголь, прием МЭ-выводящих препаратов. В последние годы в России внедряются новые современные технологии генетического обследования, соответствующие лучшим мировым стандартам в этой области (Э.В. Генерозов, В.Е. Третьяков, 2006, www.pynny.ru). Термолабильный вариант A223V (677 С->Т) метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. 10 % риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов. В системе противодействия негативным полиморфизмам обмена липидов доказана роль устранения в питании трансгенных, избытка насыщенных твердых жиров и сахаров, введение ПНЖК, Se, Mg, I, Mn, биофлавоноидов, комплекса антиоксидантов из красного сухого вина, зеленого чая, α-токомоноенола, так называемого морского токоферола.

Таким образом, важно отметить, что система питания, обеспеченность МаЭ, МЭ, витаминами - основной модифицирующий фактор для клинической реализации генетической программы. На сегодняшний день уже установлено, что дотация повышенных доз фолатов (в активных витамерах, до 800–2500 мкг/сут.), пиридоксина (25 мг/сут.), магния (350 мг/сут.) и цианкобаламина (15 мг/сут.), содержащего 4 % кобальта, может отключить программу полиморфизмов в гене MTHFR, восстанавливать метилирование, снизить уровень гомоцистеина и предотвратить зависимую цереброваскулярную патологию.

Новые направления. В плане нейропротекторного эффекта исследуются вещества с потенциальным воздействием на разные звенья ишемического каскада: бета-интерферон, препараты магния, хелаторы железа (DFO, десферал, новый хелатор железа под кодовым названием DP-b99), антагонисты AMPA-рецепторов (зонанпанел), агонисты серотонина (репинотан, пиклозотан) мембранные модуляторы (цитиколин), препараты лития, селена (эбселен) и др. (Ferro, 2006). Новой мишенью для нейропротекции является воздействие на цепь реакций зависимых от активности SOD (супероксиддисмутазы). Так, препарат фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K)/Akt (протеинкиназа В) направлен на выживание нейронов. Была показана активация РI3-K/Akt, увеличение количества богатого пролином субстрата Akt и фосфорилированного белка Bad в выживших после ишемии нейронах, для которых также характерно повышение активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы (П.Х. Чан, 2005). Антагонисты кальция и ионы Mg блокируют медленные кальциевые каналы и снижают долю пациентов с неблагоприятными исходами и неврологическим дефицитом вследствие геморрагического инсульта в СМА, вызванного разрывом аневризмы.

Общими показаниями для применения нейротрофических препаратов и препаратов, содержащих МаЭ и МЭ, являются:

болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, церебральная ишемия (острая стадия и период реабилитации), черепно-мозговая травма (острая стадия и период реабилитации), деменция, вызванная злоупотреблением алкоголем и лекарственными средствами;

кома, делирий, преодоление нарко- и алкогольной зависимости;

последствия перинатальной энцефалопатии, расстройства интеллектуальной деятельности у детей, страдающих задержкой психического развития в слабой или умеренной форме, трудности в обучении, детский церебральный паралич.

Таким образом, трофическая терапия в неврологии имеет гораздо более широкие границы, чем это принято думать. Нейротрофическая терапия - это использование инновационных достижений синтеза новых препаратов, применение средств, доказавших свою эффективность и безопасность (Церебролизин, цитофлавин, эбселен и др.), это интеграция в протоколы лечения коррекции микроэлементного звена обмена. Восстановление элементного и лигандного баланса у больных, перенесших инсульт, черепно-мозговую травму, становится обязательной реабилитационной стратегией, без которой невозможно добиться устойчивых результатов в нейропротекции.

- "...особый интерес представляют данные о нейронной организации гипоталамо-корковых взаимоотношений и о наличии двусторонней связи некоторых нейронов моторной коры с полиэффекторными, интегральными нейронами гипоталамуса. Реципрокные кортико-гипоталамические нейронные системы, очевидно, играют важную роль и в кортикофугальном контроле механизмов гипоталамуса, и в интеграции соматои висцеромоторных компонентов эмоционально-поведенческих реакций, вызванных активацией определенных структур гипоталамуса" .

Таким образом, есть все основания для обязательного учета взаимозависимости психического и физиологического гомеостазов и психической и физиологической дезадаптации соответственно. Она может проявляться, в частности, в том, что нарушения психического гомеостаза могут препятствовать достижению физологического, что может манифестировать в виде астмы, язвенного колита, псориаза, язвы желудка и т. д.

Стремление организма к достижению всех видов адаптации, при возникновении психической дезадаптации, запускает психические адаптационные реакции, результативность которых зависит от реактивности всей кортико-гипоталамической нейронной системы. Ее гипореактивность не позволяет реализовать эти реакции полностью, поэтому они протекают нерезультативно и часто (т. е. носят хронический характер). С. Гроф связывает такое течение болезни с избытком перинатальной энергии, которая из-за наличия неких барьеров не находит выхода. При всей яркости этого образа представляется, что более точно и практически целесообразно объяснить эти данные с точки зрения гипореактивности или извращенной реактивности интегративных структур мозга, которые реализуют адаптационные психические реакции. Такая точка зрения совпадает с известной концепцией, трактующей многие часто повторяющиеся психические проявления как внешне необычную адаптационную реакцию индивида на неприемлемые для него внешние социальные обстоятельства. Можно уверенно предположить, что холотропная терапия является разновидностью гомеопатической терапии, повышающей реактивность соответствующих регуляторных структур и тем самым помогающей организму развить адаптационные реакции. Действительно, традиционные гомеопатические средства усиливают проявление симптомов физиологической адаптации, а холотропная терапия - симптомов психической адаптации (внешнее проявление - усиление психических нарушений во время сеансов терапии).

Достаточно очевидно, что механизмы репрессии полноценных ментальных и физиологических адаптационных реакций сходны, что вполне естественно, т. к. в обоих случаях они связаны с нарушением организации нейронных структур головного мозга, т. е. с наличием патологической комбинации по А. Д. Сперанскому, которая может распадаться при определенном ее возбуждении.

Эту небольшую разницу между нашей трактовкой и трактовкой С. Грофа можно было бы и не обсуждать, но... Признание возможности как физиологической, так и психической гипореактивности и, соответственно, физиологической и психической дезадаптации, а также вполне естественно предполагаемой возможности их взаимодействия (взаимоусиления и взаимоослабления) приводит к важным практическим предположениям.

Можно нормализовать реактивность определенных отделов коры головного мозга, передавая им возбуждение от гипоталамуса. Вероятно, этим объясняется хороший терапевтический эффект в отношении неврозов, ранних форм эпилепсии, шизофрении и других психосоматических болезней, достигаемый при использовании гравидана. Вероятно, является оптимальным устранение как физиологической, так и психической дезадаптации посредством одновременного (или близкого во времени) возбуждения коры и гипоталамуса (т. е. организацией "встречных" потоков возбуждения нервных структур, находящихся в реципрокных отношениях). Если последнее верно, то можно ожидать блестящих результатов от сочетанного (близкого во времени) использования инъекционной уринотерапии или аналогичной терапии, например реализуемой с использованием препарата Майкова-Трунечека (разд. 3.2.1) и холотропной терапии, дающих хорошие результаты и при изолированном применении. Широкий круг болезней и расстройств, условно причисляемых или к соматическим, или к психическим (а на самом деле часто или всегда содержащих вторую компоненту, т. е. по сути являющихся психосоматическими) может подлежать указанному комплексному лечению. Прежде всего эта методика должна быть проверена при лечении неврозов, ранних психопатий, язвы желудка, псориаза, язвенного колита, алкоголизма. Не исключена возможность использования холотропной терапии и как противоопухолевого поливалентного средства, которое, с одной стороны, нормализует нервную трофику, с другой вызывает гипоксию организма, отрицательно влияющую на рост злокачественных опухолей и метастазирование. Косвенным подтверждением этого предположения являются результаты работы, в которой учтены достижения психологии и психотерапии, необходимые для введения человека в особые состояния сознания. Ее авторы полагают, что в этих состояниях человек получает доступ к резервным возможностям организма; используя их, он может корректировать функциональные и морфологические нарушения. Введение онкологических больных в особые состояния сознания дало следующие результаты:

Удалось купировать полностью либо значительно снизить выраженность побочных эффектов после химиои лучевой терапии (тошноты, рвоты, боли, астенизация и т. д.);

При целенаправленном воздействии происходит быстрое восстановление количества лейкоцитов у больных, подвергаемых химиои лучевой терапии, без использования гемостимулирующих препаратов;

Имеет место более быстрая регрессия опухолевых образований при сочетании традиционных методов противоопухолевого лечения и психотерапии;

Вырабатываются стойкие положительные эмоциональные состояния, что существенно сказывается на всем ходе лечения.

Безусловно, введение онкобольных в особые состояния сознания легко сочетаются с гравиданотерапией и клизмами из мочи (в частности при опухолях толстого кишечника).

Заканчивая тему лечения психических нарушений и заболеваний следует напомнить, что застарелые их формы являются развитием неправильно или плохо леченных начальных форм. Непонимание дезадаптационной сущности этих заболеваний обусловило во многих случаях принципиально неверный подход к лечению начальных стадий. Очень просто отнести инъекции гравидана и холотропную терапию к элементам парамедицины. Но не просто ответить за трансформацию начальных форм болезней в устойчивые хронические, часто неизлечимые. Может быть, все же стоит перестать вешать ярлыки на все непонятное или забытое?

Вернемся к холотропной терапии. Не исключено, что ее неспецифический характер является предпосылкой усиления ее же лечебной эффективности посредством дополнительного использования специфической гомеотерапии как классической, так и по Р. Фоллю. Совместимость последней с холотропной терапией можно проиллюстрировать следующими двумя характерными примерами из книги С. Грофа и Н. Л. Лупичева:

- "Норберт, психолог и священник, в течение многих лет страдал от сильной боли в плече и грудных мышцах. Повторные медицинские обследования, включая рентген, не обнаружили никаких органических изменений и все терапевтические попытки оставались безуспешными. Во время сеанса холономической интеграции ему с большим трудом удавалось выносить музыку и его приходилось уговаривать оставаться в процессе, превозмогая испытываемый им острый дискомфорт. Примерно полтора часа он испытывал сильнейшие боли в грудной клетке и плече, яростно сражался, словно его жизни что-то угрожало, давился и кашлял, издавая громкие крики. Позже он успокоился, расслабился и затих. С заметным удивлением он сообщил, что это переживание высвободило напряжение в плече и он избавился от боли. Облегчение оказалось постоянным, уже более пяти лет прошло после сеанса, а симптомы не повторяются".

- "Больной К., 60 лет. Каузалгический синдром. Десять лет назад после повреждения кожи правого плеча возникли сильные жгучие боли правой руки. В связи с этим перенес симпатоэктомию - без эффекта. Шесть лет назад перенес ампутацию руки до верхней трети плеча - без эффекта. Появились фантомные боли, распространяющиеся от плеча до кисти. Другие методы лечения - наркотики, иглотерапия, электростимуляция эффекта не дали. Электропунктурное тестирование показало, что с помощью картины Ботичелли "Весна" показатель точки центральной нервной системы нормализуется. После семи сеансов (по 15 минут ежедневно) боль, по словам больного, уменьшилась на 80%. После семи дополнительных сеансов боль исчезла (по словам больного, на 95%) и не появлялась в течение восьми месяцев" .

Продолжая тему холотропной терапии, нужно добавить следующее.

Представляется недостаточно аргументированным положение С. Грофа, согласно которому часть паттернов памяти (а именно поедание кала, питье мочи, менструальной крови, поцелуи дьявола в анус, скатологическое удовольствие от нечистот), проецирующихся в сознание пациентов во время сеансов холотропной терапии, относится к перинатальной памяти о самопроизвольной дефекации и диурезе как матери, так и ребенка во время родового акта. Конечно, С. Гроф уместно напоминает латинскую пословицу "Мы рождаемся среди фекалий и мочи", но кратковременность контактов ребенка с этими экскретами в родовом акте позволяет сомневаться в том, что память именно об этих событиях проявляется в сеансах холотропной терапии. Представляется, что устойчивость и частота этих проявлений при ее проведении обусловлена их принадлежностью к более естественным и древним паттернам, относящимся к глубинам филогенеза. Иными словами, не к перинатальной, а к трансперсональной памяти о калоедении, питье и вылизывании мочи животными, т. е. к филогенетическим (устойчивым и естественным) элементам поведения. Остальные из указанных паттернов также имеют естествен ный, преимущественно сексуальный, характер и относятся к обычным, биологически естественным проявлениям ухаживания самцов за самками в период течки. Так, М. Л. Бутовская с соавтором приводят основные показатели репродуктивного поведения приматов. В частности, тамарины инициируют спаривание посредством следующих приемов: взаимное позирование следования, пилоэрекция, взаимное мечение, обнюхивание и облизывание гениталий партнеров. Нетрудно заметить сходство этих поведенческих элементов с куннилингусом, использующимся не так уж редко в человеческой сексуальной практике.

Изложенное позволяет предположить, что психические нарушения выявляются в процессе холотропной терапии в памяти человека в виде филогенетически древних поведенческих паттернов, естественно, с тем или иным искажением их внешнего выражения.

Представляется, что предложенная трактовка, с одной стороны, более биологична, с другой - свидетельствует о трудности точного отнесения паттернов к конкретному виду бессознательной памяти (перинатальной или трансперсональной). Возможно, не стоило вдаваться в дискуссию по этому поводу, однако тема настоящей книги обусловливает необходимость подчеркнуть естественность потребления животными мочи и кала и, соответственно, биологическую обоснованность классических вариантов уринои копротерапии.

Резюмируя, логично предположить, что предварительная мануальная или другая терапия позвоночника, последующие холотропная терапия и инъекционная уринотерапия могут устранить локальные и общие нейрофизиологические нарушения и, следовательно, существенно повысить скорость и полноту всех видов адаптационных реакций, а в конечном итоге привести к выздоровлению. Такая "чистая" и дешевая безаппаратурная и, скорее всего безвредная, комплексная терапия является логичной, имеет предельно физиологический характер и вполне может рассматриваться как серьезная альтернатива многим жестким и небезвредным методам лечения.

Рассмотрим другие сочетания.

Следует осторожно предположить, что в слове заключено больше, чем в тривиальном звуковом или письменном носителе информации. Накоплены многие удивительные сведения о мощи слова и человеческой воли. Среди них и способность поднимать камни произнесением магической фразы, и воздействие некоторых мантр на массы людей с якобы эффектом, сравнимым с действием ядерного оружия, и многое другое, очень интересное, но на что практически невозможно опереться в серьезном обсуждении. Поэтому воспользуемся только современными данными, представляющимися достаточно надежными. С их учетом могут быть построены следующие методики лечения, включающие уринотерапию.

Лечебная эффективность определенных текстов установлена давно и достаточно надежно; их современное практическое применение является заслугой Г. Н. Сытина. Недавно в Гарвардском университете проведено исследование лечебного воздействия молитв и достоверно установлена их лечебная эффективность; при этом оказалось, что молитвы не обязательно должны иметь религиозный характер. Психотерапия и самогипноз увеличивают продолжительность жизни больных со злокачественными опухолями, что обусловлено тем, что нейроэндокринная и иммунная системы - самые вероятные посредники между психическим состоянием и течением онкозаболеваний.

Механизм лечения словом, вероятно, заключается в том, что повторение больным текстов, вызывающих положительные эмоции, приводит к усилению выработки определенными отделами его мозга опиоидных нейропептидов, которые оказывают положительное регуляторное воздействие на гипоталамус. Обусловленная этим коррекция регуляторной функции гипоталамуса, в свою очередь, приводит к устранению дезадаптации и соответственно к нормализации нарушенного гомеостаза, а в конечном итоге и к выздоровлению.

Полагаем, что указанные приемы психокоррекции могут быть дополнены любым из вариантов уринотерапии, в особенности инъекциями и питьем. Последний вариант далеко не нов - произнесение мантр при приеме мочи, вероятно, является весьма древней традицией.

Возможность использования другой методики вытекает из следующих данных.

"Московские новости" опубликовали весьма любопытные интервью с московскими психиатрами, разработавшими новый метод психокоррекции. Как можно понять из этих материалов, по вполне естественным причинам ограниченных по информативности, сначала проводится постановка подопытному вопросов, касающихся наиболее существенных, в том числе и скрываемых им качеств и жизненных обстоятельств. Вопросы скрыты в индифферентной звуковой информации и не осознаваемы пациентом. Его корректные ответы, о которых он, так же как и о вопросах, не подозревает, получают с помощью контактных датчиков и обрабатывают по специальной программе. Обработка полученной информации позволяет выявить вербальные индивидуальные способы эффективного воздействия на сознание подопытного. Последующее незаметное для него внушение поведенческих "советов" (предписаний) проводится также незаметно на индифферентном звуковом фоне. Судя по текстам интервью, эффективность психокоррекции очень высока.

Помечтаем немного о возможности гуманного использования этого метода и не только для психокоррекции людей с отклонениями, опасными для них и окружающих. Представим себе, что старый человек по собственному желанию подвергается комплексной терапии, включающей инъекции гравидана и описанную коррекцию для удаления старческих наслоений на психике: апатии, раздражительности, мнительности и т.п. Помолодевший душой и телом лет на 10-20, мудрый, добрый, полный сил человек возвращается в активную жизнь. Не обязательно отец нации, но и муз ыкант, учитель, врач, инженер, агроном. Да просто любой человек, знающий как старец и могущий как молодой. К несчастью, при современном состоянии мира этот метод следует хранить под двумя грифами и ревностнее, чем ядерное оружие. Тем не менее, отсутствие возможности использовать ее как составляющую лечебного, в частности, гериатрического комплекса, не является принципиальным. Судя по данным С. Грофа, холотропная терапия может оказаться практически полноценной заменой этого метода.

Можно было бы уже закончить этот раздел, если бы не одно, весьма существенное, но. Вернемся к теме кармы и биополя, используя материалы нашумевшей работы С. Н. Лазарева.

Ее автор на основании собственных исследований "заметил, что характер, судьба и болезнь как-то взаимосвязаны, но связь эта многовариантна... здоровье, характер и даже судьба определяются кармическими структурами... существует диалектическая связь полевых и физических структур с взаимным влиянием друг на друга. Судьба и характер человека также закодированы в полевых структурах и, если на них воздействовать, постепенно многое можно улучшить...

У меня сложилось мнение, что причиной заболеваний является нарушение полевых структур и лечить нужно не больной орган, а поле".

Он утверждает, что нарушение кармических структур обусловлено как проступками самого человека, так и злом, творимым сейчас или совершенным ранее его родственниками, знакомыми или даже незнакомыми людьми. Проступок бабушки или тяжкий грех дедушки может быть причиной болезни внука. Эти негативные воздействия могут распространяться и в противоположном направлении - как дети, так и родители платят болезнями и даже ранней смертью за грехи (зло) друг друга. В общем, сотворенное зло всегда так или иначе наказуемо. Поскольку воздаяние за него реализуется медленно, то происходящие со здоровьем человека несчастья почти никогда не ассоциируются с породившими их причинами, сильно разделенными с ними во времени.

Исходя из этого, он полагает, что радикальное излечение, реализуемое обычными средствами современной медицины и биоэнергетики, невозможно по следующим причинам.

- "...вылечив тело, мы можем навредить душе, что болезнь есть защитная блокировка неправильного поведения и неправильного понимания окружающего мира... Главной защитой от болезни является выполнение высших этических законов".

Поэтому, лечение, проводимое без учета этих положений неэффективно, так как в результате него болезнь трансформируется в другую или переходит на иного человека. Полное излечение достигается только при ликвидации нарушений кармических структур и устранении причин, которые вызвали их первичное или могут вызвать повторное их нарушение. Используя свои уникальные способности, С. Н. Лазарев обнаруживает и устраняет эти причины, корректирует кармические структуры, а также дает рекомендации больным и их близким, как изменить мысли и поведение, чтобы предотвратить возникновение новых бо лезней. Важнейшими средствами самодеятельного лечен ия и профилактики он полагает отказ от зла и зависти, культивирование покаяния и прощения. Практические достижения этого человека, талантливого экстрасенса и психолога, в коррекции кармических структур и, соответственно, лечении и профилактике не вызывают сомнений.

Мы считаем, что даже если и не использовать практически методику С. Н. Лазарева, нет оснований не анализировать и не учитывать ее возможности только из-за того, что лечебные приемы ее автора не подвергнуты серьезному и обстоятельному исследованию, в частности средствами электропунктурной или электроэнцефалографической диагностики больных. А это нужно сделать, хотя бы потому, что наличие этой методики подвергает сомнению необходимость использования многих фундаментальных положений и практических средств современной медицины. И уринотерапии, что на первый взгляд делает написание этой книги излишним. Чтобы устранить эту ситуацию, проанализируем положения вышеприведенной работы, для чего сначала ответим на следующие вопросы.

Прав ли ее автор, отрицая эффективность, а следовательно, и необходимость лечения соматических нарушений и заболеваний известными методами традиционной или нетрадиционной медицины? Не имеет ли его метод ограничений при лечении многих, в том числе опухолевых и тяжелых инфекционных заболеваний? Касаясь уникальной способности С. Н. Лазарева корректировать кармические структуры, следует предположить, что таких уникумов, как он, мало, а больных людей так много, что спрос на его услуги намного превышает его же возможности. И даже если таких, как он, было бы множество, нет гарантии, что они всегда окажутся рядом в случае острой необходимости. Поэтому уместно задать вопрос, нельзя ли получить такие же результаты лечения, но средствами, доступными для любого врача?

Далее:

В статье изложены современные представления, в том числе результаты собственных клинико-экспериментальных исследований, о роли нарушений нейротрофического контроля в формировании невральных и мышечных нарушений при вертеброгенной патологии и других заболеваниях.

The role of the disorders of neurotrophic control in vertebral neurology

The article describes the modern view, including results of its own clinical and experimental studies on the role of neurotrophic control violations in the formation of neural and muscular disorders in vertebral disease and other diseases.

В настоящее время существуют различные точки зрения на механизмы развития остеохондроза позвоночника и его неврологических проявлений. Предпочтительнее рассматривать в этом качестве сочетанное влияние различных факторов: микротравматизации, статодинамических нагрузок, инволютивных изменений, наследственного предрасположения, аутоиммунных, сосудистых, обменных и эндокринных нарушений, а также различных инфекционно-токсических воздействий. Какими бы ни были механизмы вертеброгенных заболеваний, наиболее существенным их компонентом является воздействие на нервные элементы, в первую очередь, на нервные стволы. Через них осуществляется и воздействие на мышцы, чье участие в реализации всей клинической картины общеизвестно .

В нашей клинике за последние 30 лет установлена и подробно исследована роль нарушений нейротрофического контроля (НТК) в патогенезе невральных и мышечных синдромов как при остеохондрозе позвоночника, так и при других заболеваниях .

До настоящего времени, по данным литературы, рассматривались два основных направления исследования нервной трофики применительно к мышечной деятельности: первое из них - вопросы адаптационно-трофического влияния симпатической нервной системы на мышцу; второе направление исследований нервной трофики рассматривает более узкий круг взаимоотношений, существующих между мотонейроном и иннервируемыми им мышечными волокнами. Оно включает вопросы: оказывает ли мотонейрон специфические трофические влияния на мышечное волокно?; опосредованы ли трофические влияния мотонейрона эффектами активности мышцы, или мотонейрон оказывает на мышцу два типа влияний: импульсные, несущие информацию о необходимости и характере мышечного сокращения, и трофические, реализуемые передачей ряда химических соединений от нерва к мышце?

Однако дальнейшее развитие науки поставило под сомнение адаптационно-трофическое влияние симпатической нервной системы на скелетную мускулатуру, и практически предпочтение отдано двигательным нервам. Проблему нервной трофики с конца ХХ века начали рассматривать по второму направлению, т.е. исходя из понимания нейротрофических влияний как конкретных взаимоотношений между мотонейроном и иннервируемыми им мышечными волокнами.

В задачу неврологов входит рассмотрение возможности анализа механизмов нейротрофических влияний у пациентов с вертеброгенной патологией с использованием электронейромиографических, тензометрических, биохимических методов и изучения результатов диагностических биопсий .

Правомерна ли вообще постановка такой задачи? Может ли соревноваться невролог, работающий в клинике, с экспериментатором, имеющим возможность проводить тончайшие исследования на животных? При ответе следует, прежде всего, помнить, что проблема нервной трофики всегда была традиционной для клиницистов-неврологов и возникла в недрах клинической патологии. Со времени первых описаний экстравертебральных мышечно-тонических, нейромиодистрофических и нейро-сосудистых синдромов был поставлен и в последующем постоянно дискутировался вопрос: являются ли они в своем происхождении рефлекторного или неврогенного характера? Ответ на этот вопрос можно получить при анализе результатов изучения вертеброгенных компрессионно-невральных и миофасциальных болевых проявлений с помощью современных биохимических, гистоморфологических и электрофизиологических исследований.

Общие сведения о нейротрофическом контроле

Под нервной трофикой понимают нейрональные влияния, необходимые для поддержания нормальной жизнедеятельности иннервируемых структур: нейронов и соматических клеток. Термин «нервная трофика» не вполне точен, так как выделяемые нервными окончаниями и оказывающие трофическое влияние вещества не относятся к питательным субстратам и не обеспечивают питание клетки-мишени. В большей степени они регулируют структурно-метаболические процессы, поэтому в последние годы наибольшее распространение получил термин «нейротрофический контроль».

При выпадении влияния нейрона на клетку-мишень, связанного с перерывом аксона, нарушаются или прекращаются синаптическое проведение и выделение нервными окончаниями нейромедиаторов и нейромодуляторов, реализующих функциональную стимуляцию тканевых структур и влияющих на их метаболизм. Эти нарушения вносят свой вклад в развитие трофических нарушений клеток-мишеней. Тем не менее, под нарушением собственно трофических влияний понимают изменения, связанные с прекращением действия специальных трофических факторов, образующихся в нейронах и иннервируемых структурах - так называемых нейротрофических факторов (НТФ) или трофинов .

НТФ - группа веществ белковой природы, обеспечивающих нормальную жизнедеятельность, выживание, рост, развитие и дифференцировку нейронов и определение нейромедиаторной природы нейронов. В отличие от нейромедиагров НТФ не выполняют функцию синаптической передачи сигнала, они также не модулируют связывание рецепторами иейромедиатров, как это делают иейромодуляторы. НТФ осуществляют медленные несинаптические межклеточные взаимодействия и обусловливают долговременные пластические изменения клеток-мишеней. Установлено, что эффекты НТФ связаны преимущественно с их влиянием на процессы транскрипции, трансляции и посттрансляциоиной модификации , что сближает их по механизму действия с пептидными и стероидными гормонами.

Таковы общие сведения о НТК. Рассмотрим более подробно частный случай НТК в системе «мотонейрон-мышечное волокно».

Нейротрофический контроль в системе «мотонейрон-мышечное волокно»

В нервно-мышечном синапсе секреция из терминалей ацетилхолина, его взаимодействие со специфическими рецепторами, встроенными в постсинаптическую мембрану, и целый ряд последующих событий приводят к сокращению скелетных мышечных волокон. Весь процесс развивается в течение десятков миллисекунд. Через тот же синапс осуществляется нейротрофический контроль (НТК). О его наличии судят по состоянию параметров, характеризующих возможность выполнения мышечными волокнами контрактильной функции. При отсутствии же нервно-мышечных синапсов в скелетных мышечных волокнах развивается денервационный синдром. Простейший экспериментальный подход для доказательства НТК, реализуемого через синапсы - денервация мышцы путем перерезки нервов.

НТК существенно отличается от собственно синаптической передачи. Время, необходимое для реализации этих процессов, составляет миллисекунды для собственно передачи и последующего сокращения и десятки минут и часы - для развития явлений, свидетельствующих о наличии нейротрофического влияния мотонейронов. Общие эффекты НТК - дифференцировка и поддержание дифференцированного состояния мышечных волокон .

Относительно рассматриваемой модели «мотонейрон-скелетное мышечное волокно» под НТК можно понимать долговременное влияние мотонейрона на мышечные волокна, выражающееся в поддержании дифференцированного состояния и осуществляемое вне прямой связи с синаптической передачей и последующей двигательной активностью. Таким образом, для скелетных мышечных волокон инструктирующими клетками, согласно определению, являются элементы нервной системы, а именно мотонейроны.

В этой связи необходимо акцентировать внимание на двух важных обстоятельствах. Во-первых, в системе «мотонейрон-мышечное волокно» существуют двусторонние трофические влияния, т.е факторы, образующиеся в мышечном волокне, участвуют в поддержании жизнеобеспечения и регуляции функции мотонейрона. Во-вторых, следует учитывать, что мотонейрон находится под НТК других нейронов - верхнего мотонейрона вставочных нейронов, а также глиальных клеток, и эти элементы опосредованно, через влияние на мотонейрон, также могут оказывать нейротрофическое влияние на мышечное волокно. Чувствительные нейроны реализуют НТК по отношению к интрафузальным, а не экстрафузальным волокнам. Что касается симпатической иннервации, то существуют довольно убедительные данные об отсутствии прямой синаптической иннервации мышечных волокон у млекопитающих . Типичные феномены, по наличию которых судят о прекращении НТК скелетных мышечных волокон, при длительной симпатической денервации мышц не развиваются .

Согласно современным представлениям , в реализации трофического влияния нерва на мышцу принимают участие как импульсные, так и неимпульсные механизмы. Существует несколько экспериментальных подходов, которые позволили убедительно показать значение различных механизмов НТК в поддержании дифференцированного состояния скелетных мышц.

1. Перерезка двигательного нерва, при которой мышцы лишаются как электрических влияний, так и воздействия НТФ со стороны мотонейрона. При этом установлено, что скорость развития денервационных изменений в скелетных мышечных волокнах зависит от уровня перерезки: чем ближе к мышце произведена перерезка, тем быстрее наступают денервационные изменения.
2. Изучение «вклада» аксонного транспорта в НТК в экспериментах с помощью блокады аксонного транспорта путём аппликаций статокинетиков на двигательный нерв (импульсация по аксону при этом не нарушается).
3. Исследование роли импульсной активности в реализации НТК в экспериментах с принудительной электрической стимуляцией мышцы с нехарактерной для нее частотой.
4. Определение влияния так называемых быстрых и медленных мотонейронов на различные мышечные волокна в экспериментах с перекрестной реиннервацией, когда к мышце подшивали «чужой» для нее нерв.

Рассмотрим отдельные механизмы НТК в системе «мотонейрон-скелетное мышечное волокно». В основе неимпульсного механизма НТК лежит обмен НТФ между нейроном и иннервируемым мышечным волокном. Как известно, аксон обеспечивает не только проведение возбуждения, но и транспорт различных веществ из тела нейрона в нервное окончание и в обратном направлении. Выделяют три вида аксонного транспорта:

1. Быстрый антероградный транспорт. Его скорость составляет приблизительно 400 мм/сут. Быстрым аксонным транспортом переносятся преимущественно вещества и структуры, необходимые для синаптической деятельности: митохондрии, пептидные медиаторы и нейромодуляторы, ферменты, необходимые для синтеза медиатора (в частности, ацетилхолинтрансфераза), а также липидные и белковые компоненты мембраны.

2. Медленный антероградный транспорт, его скорость составляет 1-5 мм/сут. Он обеспечивает перенос компонентов цитоскелета (в частности, субъединицы микротрубочек и нейрофиламентов), некоторых ферментов, необходимых для промежуточного метаболизма в аксоне, а также, вероятно, и большинства НТФ.

3. Быстрый ретроградный транспорт. Его скорость составляет 200-300 мм/сут. Таким образом, с клетки мышечного волокна поступают поврежденные компоненты мембран и органелл, а также абсорбированные экзогенные вещества, в том числе и трофические факторы.

Аксональный транспорт обеспечивают компоненты цитоскелета аксона: микротрубочки, микрофиламенты, нейрофиламенты. Быстрый антероградный и ретроградный транспорт - энергозависимый процесс, для которого необходимо присутствие АТФ и ионов Са 2+ . Перенос веществ осуществляется в везикулах, которые поступательно движутся вдоль микротрубочек благодаря функции кинезинового и динеинового молекулярных моторов: первый обеспечивает движение от тела клетки (т.е. антероградный транспорт), второй – в обратном направлении (т.е. ретроградный транспорт). Механизмы, обеспечивающие медленный антероградный транспорт, пока не изучены, предполагают также участие молекулярных моторов

Вещества, разрушающие микротрубочки и нейрофиламенты (в частности, колхицин, винбластин и др.), недостаток АТФ и метаболические яды, вызывающие дефицит энергии, нарушают аксональный транспорт. Аксональный транспорт нарушается при поражении аксонов вследствие дефицита витаминов В 1 и В 6 , отравления солями тяжелых металлов, воздействия некоторых лекарственных средств, а также при сахарном диабете и сдавлении нервов. Кроме того, аксональный транспорт нарушается при первичном поражении мотонейрона и недостатке НТФ, в том числе вырабатываемых иннервируемыми клетками.

Нарушения НТК представляют собой один из важнейших патогенетических факторов многих заболеваний центральной и периферической нервной системы. Общеизвестна ведущая роль расстройства НТК в патогенезе периферических нейропатий:

1. Мутации в генах НТФ или рецепторов к ним обусловливают развитие ряда наследственных нейропатий. В частности, мутации в гене Trk типа А обусловливают развитие некоторых форм наследственной сенсорно-вегетативной нейропатии (тип IV); нарушения экспрессии фактора роста нервов рассматривают как возможную причину семейной дизавтономии (синдрома Райли-Дея) и т.д.

2. Нарушения синтеза и транспорта фактора роста нервов - важный патогенетический фактор диабетической полинейропатии, а нарушения синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 могут обусловливать повышенную чувствительность нервов к различным неблагоприятным факторам у больных сахарным диабетом.

3. Наконец, нарушение аксонального транспорта и, следовательно, НТК составляет основу многих токсических и лекарственных нейропатий.

Приведенные выше примеры демонстрируют случаи первичного нарушения синтеза или транспорта НТФ. Тем не менее, следует учитывать, что при любых поражениях нервов наблюдаются вторичные нарушения аксонального транспорта вследствие отека, сдавления аксонов или метаболических нарушений в них, поэтому расстройство НТК - неотъемлемая патогенетическая составляющая нейропатий любой этиологии.

В настоящее время получены сведения о роли нарушений аксоплазматического транспорта при заболеваниях периферического двигательного нейрона у человека и других нейродегенеративных заболеваниях. Но до 90-х годов XX века не было никаких данных о роли нарушения НТК в формировании невральных и мышечных синдромов остеохондроза позвоночника.

Основные механизмы нарушения нейротрофического контроля при остеохондрозе позвоночника

Существует два основных механизма нарушения НТК при остеохондрозе позвоночника. Во-первых, в условиях нарушения нормальных взаимоотношений между корешком и диском возможно изолированное нарушение аксоплазматического транспорта при сохранной передаче импульсов. Согласно концепции двойного сдавления, сформулированной Upton и McComas (1973), воздействие на корешки может нарушать аксональный транспорт, что вследствие нарушения метаболизма в аксоне обусловливает повышенную чувствительность нервов к различным неблагоприятным факторам, в частности к травматическим воздействиям. Естественно предположить, что в результате диско-радикулярного конфликта происходит изолированное нарушение аксоплазмагического транспорта при сохранной передаче импульсов вследствие субклинического воздействия на корешки. Данного воздействия недостаточно для развития клинически значимой радикулопатии, но нарушения аксонального транспорта способствуют не только повышенной ранимости нервов, но и формированию экстравертебральных мышечных проявлений в результате нарушения и выпадения НТК.

Во-вторых, возможен также рефлекторный механизм нарушения нейротрофического контроля по двигательному нерву в результате изменения функционального состояния мотонейронов под влиянием патологической импульсации из поврежденного позвоночно-двигательного сегмента из участков нейромиофиброза при постуральных и викарных перегрузках.

Экспериментальный подход в обосновании рефлекторных нарушений НТК при остеохондрозе позвоночника

С целью уточнения роли нарушения НТК (при интактности импульсной проводимости) в формировании триггерных зон миофиброза в нашей клинике проведены экспериментальные исследования на животных, в ходе которых убедительно продемонстрирована идентичность клинических, морфологических, биохимических и нейрофизиологических изменений как при прямом, так и рефлекторном нарушении аксонального транспорта. В качестве экспериментальной модели выбран метод аппликации цитостатического вещества колхицина на корешок L 5 , а также метод рефлекторного воздействия на аксоплазматический транспорт. Колхицин в определенной концентрации, воздействуя на корешок, нарушает проводимость аксоплазматического тока и, сохраняя импульсную проводимость, моделирует некоторые возможные варианты экстравертебральной патологии с преимущественным нарушением аксонного тока .

У экспериментальных животных создавались очаги поражения 1) в корешковом нерве L 5 , 2) межпозвоночном диске и 3) икроножной мышце. Такая локализация очагов поражения была необходима для выяснения рефлекторного воздействия на аксоплазматический ток с дальнейшим нарушением нейротрофического неимпульсного контроля. Мы учитывали, что у пациентов с сочетанными невральными и миодистрофическими нарушениями поясничного остеохондроза обычно присутствует несколько очагов поражения (по крайней мере, не меньше двух: вертебрального и экстравертебрального) и, моделируя эту ситуацию у экспериментальных животных, формировали различные очаги поражения.

В зависимости от вида поражения все животные были разделены на группы: 1) с аппликацией колхицина на корешок L 5 ; 2) с поврежденным диском; 3) с аппликацией колхицина и пораженной икроножной мышцей; 4) с повреждением мышцы и диска; 5) контрольные животные.

Наши исследования подтвердили известный факт, что цитостатик (колхицин), вызывая блокаду аксоплазматического транспорта (при сохранной импульсной проводимости), приводит к снятию трофического контроля. Подобным оказался эффект рефлекторного воздействия на мышцу в том случае, когда кроме раздражения рецепторов межпозвоночного диска животного выполнялось локальное повреждение на периферии, проявляющееся в изменении метаболизма мышц: 1) мышца теряет присущий ей уровень дифференцировки, о чем свидетельствует появление участков перимизия, воспалительных клеток вокруг некротизированных волокон как I, так и II типа; 2) происходит сдвиг в гистохимическом типовом составе - замедление «быстрых» и убыстрение «медленных» мышечных волокон, т.е. обнаруживаются признаки дедифференциации; 3) происходит изменение изоферментного состава спектра лактатдегидрогеназы (увеличение активности быстромигрирующих в «быстрой» мышце, а в «медленной» - тенденция к возрастанию активности изоформы ЛДГ 2); 4) отмечается изменение электрофизиологических параметров за счет перестройки на различных уровнях регуляции мышечного сокращения, т.е. характеристика целой мышцы зависит от стадий денервационно-реиннервационного процесса - на ранних стадиях обнаруживается сдвиг гистограмм влево, уменьшение силы и скоростных характеристик одиночного сокращения, а на поздних этапах происходит их возрастание и сдвиг гистограмм вправо (признаки укрупнения территорий двигательных единиц (ДЕ) и увеличение количества мышечных волокон в них). Указанные изменения, наблюдаемые в мышце, носят характер денервационноподобных.

Клинически у животных с аппликацией колхицина на спинальный нерв, а также при повреждении мышцы и диска в интактных мышцах, были обнаружены болезненные узелки - так называемые участки миофиброза. По всей вероятности, механизм формирования миофиброза обусловлен нарушением нейротрофического неимпульсного контроля в результате блокады аксоплазматического транспорта. Очевидно, формирование миофиброза является вторичным, как результат выключения трофического влияния нервных волокон, обеспечивающего поддержание дифференцированного состояния скелетных мышечных волокон.

Мы убедились, что признаки денервационно-реинервационного процесса обнаружены не только в эксперименте, но и также и у пациентов с рефлекторными миодистрофическими синдромами. Можно полагать, что причиной поражения ишиокруральных мышц (передней большеберцовой, медиальной порции икроножной) является «скрытая», или субклиническая стадия компрессия корешков L5 и S1, ведущей к развитию денервационно-реинервационного процесса и реорганизации двигательных единиц в мышце. Очевидно, выявляемая перестройка структуры двигательных единиц происходит не только вследствие частичной денервации мышцы, а также за счет механизмов, аналогичных тем, которые обеспечивают «транснейрональное» включение спрутинга в мышцах с сохранной иннервацией . По всей вероятности, они включаются при ирритации синувертебрального возвратного нерва Люшка, в процессе поражения позвоночно-двигательного сегмента и формирования неадекватного двигательного стереотипа.

Заключение

Таким образом, проведенные нами исследования показали, что при нарушении долговременного нейротрофического влияния, реализуемого аксонным транспортом, как у экспериментальных животных (наложение колхицина или рефлекторное воздействие на аксональный транспорт), так и у пациентов с сочетанными компрессионно-невральными проявлениями при вертеброгенной патологии происходит следующее: уменьшаются тетанический индекс и площадь поперечного сечения, замедляются «быстрые» и убыстряются «медленные» мышечные волокна. Это признаки дедифференциации. Выключение же импульсной активности наряду с атрофией мышечных волокон вызывает увеличение тетанического индекса, сопровождающееся удлинением времени сокращения. При сравнении полученных данных установлено сходство механомиографических, биохимических и морфогистохимических сдвигов в эксперименте и при обсуждаемой патологии человека. Исключение составляют волокна-мишени и преимущественная атрофия волокон II типа. Эти признаки отсутствовали у животных всех групп; они, по-видимому, непатогномоничны для нарушения нейротрофического неимпульсного контроля. Общность данных тенденций указывает на определенную роль нарушения аксонного транспорта в формировании миофасциальных триггерных зон. Это нарушение, как следует из результатов экспериментальных исследований, возможно и без пересечения корешка, т.е. в результате рефлекторного воздействия на аксонный транспорт.

Вероятно, формирование миофасциальных триггерных зон при различных заболеваниях имеет много общих патогенетических механизмов. Начальные же звенья патологического процесса различны. У больных с вертеброгенными поражениями периферической нервной системы первоначально, видимо, происходят изменения функциональной морфологии двигательных единиц. Эти изменения вызывают денервационно-реиннервационные изменения и нарушения нейротрофического неимпульсного контроля.

Результаты наших исследований позволяют предположить, что в основе вертеброгенных неврально-миодистрофических поражений лежат изменения периферической нервной системы, заключающиеся в нарушении функций и дегенерации аксональных нейрофиламентов и микротрубочек. Эти первичные изменения могут быть вызваны воздействием цитостатика на корешок, а при наличии периферического очага эти изменения могут происходить и по рефлекторному механизму. При этом на периферии, в мышцах возникают вторично нейродистрофические нарушения из-за изменений трофических мотонейрональных влияний.

С внедрением современной теории нейротрофического контроля в клиническую практику получило развитие совершенно новое направление в изучении механизмов формирования мышечных нарушений при различных заболеваниях. Как известно, посттравматические иммобилизационные контрактуры являются серьезным осложнением при лечении травм опорно-двигательного аппарата. В исследованиях нашего сотрудника Д.Л. Галямова было доказано, что спровоцированные травмой изменения в нервной системе приводят к рефлекторному нарушению синтеза нейротрофических факторов, в сегментарных мотонейронах, вследствие чего формируется миогенный компонент указанных контрактур. Есть основание полагать, что преобладание денервационных изменений в мышцах, особенно при длительных сроках бездействия, обусловлено тормозящим влиянием супраспинальных структур не только на сегментарные мотонейроны, но и на чувствительные. Кроме того, нарушается отлаженный механизм супраспинально-сегментарных взаимодействий, что проявляется в форме фасцикуляциоподобного феномена. Сущность его заключается в том, что торможение активности двигательной единицы у пациента, которую он произвольно активировал, происходит с трудом.

Снижение нейротрофической потенции мотонейронов подтверждается гистологически обнаруживаемыми изменениями нисслевского вещества, а также изменением содержания РНК в соме клетки. Этот факт показывает, что мотонейрон является клеткой-мишенью для трофического воздействия других групп нейронов.

Грубые денервационные изменения, гипотрофия мышц обычно сочетаются с гипотонией. В наших исследованиях у больных наблюдалось повышение тургора мягких тканей. Этот факт принято объяснять развитием миофиброза, но при банальной постельной гиподинамии (гипокинезии) также отмечается увеличение доли соединительной ткани при отсутствии гипертонии. Для объяснения данного противоречия целесообразно использовать феномен Гинецинского-Орбели и тономоторный феномен. Известно, что при перитоните, мышцы брюшного пресса формируют защитный дефанс. Способность мышц в течение длительного времени противодействовать утомлению объясняется параллельной гиперактивностью симпатической нервной системы, оказывающей адаптивное влияние. Одновременная стимуляция двигательного и симпатического нервов усиливает ресинтез АТФ, необходимый для работы актин-миозинового комплекса. Это оказывается возможным, вероятно, благодаря повышенному гидролизу креатинфосфата, так как показано, что в первые сутки после травмы в мышцах значительно снижается концентрация креатинфосфата, и, кроме того, АТФ. В условиях нарушения нейротрофического обеспечения мышечных волокон и перехода с окислительного декарбоксилирования глюкозы на гликолитический путь концентрация АТФ может стать ниже критической, и разовьется так называемое трупное окоченение.

Нам представляется возможным такой путь формирования гипертонуса иммобилизованных мышц. Вызванный болевыми ощущениями мышечный спазм трансформируется в более устойчивое состояние, и поэтому ни наркоз, ни новокаиновые блокады не восстанавливают полного объема движений.

В результате установления миогенного компонента посттравматических и иммобилизационных контрактур была изменена стратегия лечебно-реабилитационных мероприятий . Так, применение электростимуляции в сочетании с изометрической гимнастикой на иммобилизационном этапе лечения травм длинных трубчатых костей позволяет снизить степень выраженности контрактуры в сравнении с контрольной группой и сократить сроки лечения на две недели как в общем, так и в стационаре. В нашей лаборатории М.Б. Гарифьяновой была впервые создана экспериментальная модель вторичных контрактур мимических мышц посредством передавливания нерва и аппликации колхицина. Создание моделей, наиболее близких к клиническим условиям, позволило установить влияние нейротрофического контроля на формирование синдромов вторичных контрактур мимических мышц. В результате наших исследований стало возможным разработать комплексный клинико-электрофизиологический и гистохимический алгоритм для ранней диагностики вторичной контрактуры, а также предложить лечебно-реабилитационные мероприятия.

Усилиями Ф.И. Девликамовой многие миофасциальные болевые синдромы были не только изучены и описаны, но и осмыслены как нарушения управления двигательными актами и интимными нейрофизиологическими и морфологическими процессами в поперечно-полосатой мускулатуре.

Клинические идеи в вертеброневрологии и изучении роли нарушения нейротрофического контроля в патогенезе невральных и миофасциальных болевых синдромов позволили углубить представления об обратной связи из опорно-двигательного аппарата в адрес центра, о взаимодействии анализаторов. Это обеспечило новые революционные подходы в лечении пациентов с вертеброгенной патологией.

Ф.А. Хабиров

Казанская государственная медицинская академия

Хабиров Фарит Ахатович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной терапии КГМА

Литература:

1. Айдаров, В.И. Физическая реабилитация больных с иммобилизационными контрактурами и их раннее предупреждение: автореф. дис. … кандидата мед. наук / В.И. Айдаров. - Казань, 1997. - 18 с.

2. Богданов, Э.И. Общие закономерности изменений сократительных свойств при патологии нервной регуляции скелетных мышц: автореф. дис. … д-ра мед. наук / Э.И.Богданов. - Казань, 1989. - 24 с.

3. Волков, Е.М. Нейротрофический контроль функциональных свойств поверхностной мембраны мышечного волокна / Волков, Е.М., Г.И. Полетаев // Механизмы нейрональной регуляции мышечной функции. - Л.: Наука, 1988. - С. 5-26.

4. Галямов, Д.Л. Нарушение нейротрофического контроля мышц при посттравматических иммобилизационных контрактурах: автореф. … канд. мед. наук / Д.Л. Галямов. - Казань, 1995. - 14 с.

5. Гарифьянова, М.Б. Вторичная контрактура мимической контратуры (клинические нейрофизиологические и морфогистохимические аспекты. Патогенез. Лечение): автореф. дис. … д-ра мед.наук / М.Б. Гарифьянова. - Казань, 1997. - 28 с.

6. Гехт, Б.М. Трофический потенциал мотонейрона и проблема компенсаторной иннервации в патологии / Б.М. Гехт, Л.Ф. Касаткина, А.Г. Санадзе, И.А. Строков // Механизмы нейрональной регуляции мышечной функции. - Л.: Медицина, 1988. - С. 53-78.

7. Девликамова, Ф.И. Морфофункциональная организация скелетных мышц у больных с миофасциальным болевым синдромом (клинико-патофизиологические исследования): автореф. дис. … д-ра мед. наук / Ф.И. Девликамова. - Казань, 2004. - 25 с.

8. Попелянский, Я.Ю. Ортопедическая неврология (вертеброневрология): руководство для врачей / Я.Ю. Попелянский. - Казань, 1997. - Т. 1- 554 с.

9. Улумбеков, Э.Г. Нейротрофический контроль фазных мышечных волокон / Э.Г. Улумбеков, Н.П. Резвяк // Нервный контроль структуно-функциональной организации мышцы. - Л.: Наука, 1980. - С. 84-104.

10. Хабиров, Ф.А. Неврально-мышечные трофические нарушения при поясничном остеохондрозе: автореф. дис. д-ра мед.наук / Ф.А. Хабиров. - М., 1991. - 28 с.

11. Хабиров, Ф.А. Руководство по клинической неврологии позвоночника / Ф.А. Хабиров. - Казань: Медицина. - 2006. - 518 с.

12. Rotshen-Ker., S. The trans neuronal induction of sprouting and synapse formation in intact mouse muscles / S. Rotshen-Ker., M. Tal // J. Physiol., 1985. - Vol. 360. - P. 387-396.

13.Upton, A.R. The double crish in nerve entrapment Syndromes / A.R. Upton, A.J. Mc Comas // Lancet. - 1973. - Vol. 2, № 7826. - P. 359-362.