Лекарственный справочник гэотар. Протопик - официальная инструкция по применению

Иммунодепрессант. Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата.

Показания и дозировка:

• Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца
• Лечение отторжения аллотрансплантата при развитии резистентности к другим иммуносупрессивным препаратам

Выбор дозы такролимуса должен основываться на клинической оценке реакции отторжения и переносимости, у каждого пациента индивидуально, а также с учетом мониторинга концентрации препарата в крови (ниже приводятся допустимые диапазоны концентраций препарата в крови). В случае развития клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении иммунодепрессивной терапии.

В большинстве случаев начинать лечение можно с назначения такролимуса внутрь; в случае необходимости допускается растворять содержимое капсулы в воде и вводить через назогастральный зонд.

Обычно препарат назначается в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами в послеоперационном периоде. Доза, такролимуса может меняться в зависимости от выбранного режима лечения.

Обычно капсулы принимаются натощак или за 1 ч до или через 2-3 ч после еды, что позволяет достичь максимальной абсорбции препарата.

Для подавления реакции отторжения трансплантата иммуносупрессивную терапию следует проводить длительное время, поэтому срок приема препарата не ограничен.

Трансплантация печени

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 010-0.2 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.3 мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат, внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В послеоперационном периоде доза препарата обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-Тева. Улучшение состояния пациента, после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для лечения отторжения трансплантата необходимо применение более высоких доз препарата Такролимус-Тева в сочетании с ГКС и короткими курсами монополиклональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата Такролимус-Тева.

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.2-0.3 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 ч после завершения операции. Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.05

0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

Рекомендуемая начальная доза такролимуса составляет 0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером). Если нет возможности назначить препарат внутрь ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то следует начать в/в капельное введение препарата в дозе 0.075-0.1 мг/кг/сут в течение 24 ч.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. В некоторых случаях допускается отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии и ведение пациента на монотерапии препаратом Такролимус-тева. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса,

что влечет за собой необходимость коррекции дозы препарата.

Для достижения сходной концентрации препарата в крови детям обычно требуются дозы в пересчете на массу тела в 1.5-2 раза выше, чем для взрослых.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева, в сочетании дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими курсами моно- или поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности дозу препарата необходимо снизить. При переходе на Такролимус-Тева лечение начинается с дозы, рекомендуемой для начальной иммуносупрессии.

Трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата у взрослых

Такролимус-Теваможет назначаться на фоне введения моно/поликлональных антител (что позволяет отсрочить терапию препаратом Такролимус-Тева) или при клинически стабильном состоянии пациента без введения моно/поликлональных антител. После введения моно/поликлональных антител рекомендуемая доза препарата составляет 0.075. мг/кг/сут внутрь в два приема (утром и вечером). Первая доза препарата должна быть назначена в течение 5 дней после завершения операции, как только состояние пациента стабилизируется. Если нет возможности назначить препарат внутрь, ввиду тяжелого состояния пациента после операции, то возможно в/в капельное введение препарата в дозе 0.01-0.02 мг/кг/сут в течение 24 ч.

В качестве альтернативной схемы пациентам без симптомов нарушения функции печени, почек такролимус может назначаться внутрь в течение 12 ч после трансплантаций. В этом случае, начальная доза такролимуса составляет 2-4 мг/сут в комбинации с микофенолат мофетилом и глюкокортикостероидами, или в комбинации с сиролимусом и глюкокортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата у детей

После трансплантации сердца у детей Такролимус-Тева применяется как в комбинации с индукторами антител, так и без них.

Без назначения индукторов антител рекомендуемая начальная доза такролимуса для в/в капельной инфузии составляет 0.03-0.05 мг/кг/сут в течение 24 ч,что позволяет достичь концентрации такролимуса в крови 15-25 нг/мл. Если клиническое состояние пациента позволяет ему принимать препараты внутрь рекомендуется перевести пациента на прием такролимуса в капсулах. Начальная доза препарата для приема внутрь составляет 0.3 мг/кг/сут и может назначаться через 8-12 ч после завершения в/в инфузии такролимуса.

Коррекция дозы в послеоперационном периоде у взрослых и детей

В послеоперационном периоде доза препарата Такролимус-Тева обычно понижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может оказать влияние на фармакокинетику такролимуса, что влечет за собой необходимость проведения коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения у взрослых и детей

Для лечения отторжения трансплантата проводится повышение дозы препарата Такролимус-Тева в сочетании с дополнительным назначением глюкокортикостероидной терапии и короткими, курсами моно- или поликлональных

У взрослых пациентов при переходе на препарат Такролимус-Тева начальная доза составляет 0.15 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

У детей при переходе на препарат Такролимус-Рихтер начальная доза составляет 0.20-0.30 мг/кг/сут в два приема (утром и вечером).

Лечение отторжения, другие трансплантаты

Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основываются на весьма ограниченных данных проспективных клинических исследований. При трансплантации легких начальная доза препарата Такролимус-Тева составила 0.10-0.15 мг/кг/сут внутрь, при трансплантации поджелудочной железы - 0.2 мг/кг/сут и при трансплантации кишечника - 0.3 мг/кг/сут внутрь.

Коррекция дозы препарата в особых клинических случаях

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы препарата с тем, чтобы поддерживать концентрацию препарата в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как фармакокинетика такролимуса не зависит от функции почек, то коррекция дозы в таких случаях не требуется. Однако, учитывая наличие у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в т.ч. концентрацию сывороточного креатинина, клиренс креатинина и диурез).

В настоящее время отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы препарата у лиц пожилого возраста.

Перевод пациентов с терапии циклоспорином

При переводе пациентов с циклоспорина на препарат Такролимус-Тева следует соблюдать осторожность. Прием такролимуса можно начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и клинической оценки состояния пациента. В случае повышенной концентрации циклоспорина в крови прием препарата Такролимус-Тева следует отложить. На практике лечение такролимусом начинается через 12-24 ч после отмены циклоспорина. Терапию следует начинать с первоначальной пероралыюй дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате

(как у взрослых пациентов, так и у детей). После перевода пациента на такролимус следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови, так как возможно нарушение клиренса циклоспорина.

Выбор дозы должен основываться на. клинической оценке реакции отторжения и переносимости у каждого пациента индивидуально.

В послеоперационном периоде необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови. При приеме препарата внутрь анализ для определения концентрации такролимуса необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно перед приемом следующей дозы. Частота контроля концентрации препарата в крови зависит от клинической ситуации. Так как Такролимус-Тева является препаратом с невысоким уровнем клиренса, коррекция режима дозирования может занять несколько дней, когда изменения концентраций препарата в крови станут очевидными. В раннем посттрансплантационном периоде концентрации препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю. Кроме того, концентрации такролимуса в крови необходимо контролировать после коррекции дозы препарата, изменения режима иммуносупрессивиой терапии или после комбинированного приема с препаратами, способными оказать влияние на концентрацию такролимуса в крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что большинство пациентов могут успешно проходить лечение, если концентрация такролимуса поддерживается на уровне ниже 20 иг/мл. При оценке результатов анализа важно

учитывать клиническое состояние пациента. В клинической практике в раннем посттрансплантационном периоде концентрация препарата в цельной крови колебались в пределах от 5 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации печени и от 10 до 20 нг/мл у пациентов после трансплантации почек и сердца. Впоследствии во время курса поддерживающей терапии концентрация препарата в крови обычно составляет 5-15 нг/мл после любой из указанных операций

(трансплантация печени, почек и сердца).

Передозировка:

Данные по передозировке такролимуса весьма ограничены. Имеются лишь единичные сообщения о случайной передозировке препарата, при этом отмечались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота и рвота, инфекционные осложнения, крапивница, летаргия, повышение содержания азота мочевины крови и креатинина, а также повышение активности АЛТ.

Специфического антидота к препарату Такролимус-Тева не существует. В случае передозировки назначается общая поддерживающая и симптоматическая терапия. Учитывая высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде и образование прочных связей с эритроцитами и белками плазмы крови, можно предположить,что такролимус не подвергается диализу. У некоторых пациентов с очень высокой концентрацией препарата в- плазме крови, гемофильтрация позволила снизить его токсическую концентрацию. В случае развития интоксикации после приема препарата внутрь необходимо, выполнить промывание желудка и/или назначить адсорбенты (активированный уголь) как можно скорее после приема препарата.

Побочные эффекты:

Многие из перечисленных ниже побочных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата. При применении препарата внутрь частота развития побочных реакций ниже, чем при в/в введении. Побочные реакции приведены в нисходящем порядке по частоте встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи).

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия; часто - ишемическая болезнь сердца, тахикардия, тромбоэмболические ишемические проявления, кровотечения, периферические сосудистые нарушения, снижение тонуса сосудов; нечасто - нарушения ритма сердца и проводимости, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия миокарда желудочков, сердцебиение, отклонения в параметрах ЭКГ, дефицит пульса, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок; редко - выпот в полость перикарда; очень редко - отклонения при эхокардиографии.
• Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, патология эритроцитов; нечасто - коагулопатия, отклонения от нормы показателей свертывающей системы крови, панцитопения, нейтропения; редко - тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания ЖКТ, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, ощущение дискомфорта в животе, запор, метеоризм, вздутие живота, жидкий стул; нечасто - кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, псевдокиста поджелудочной железы.
• Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушения активности ферментов печени, холестаз и желтуха, нарушение
• целостности гепатоцитов и гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночной артерии, тромбоз вен печени; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчного протока.
• Инфекции и инвазии: у пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития инфекционных заболеваний (вирусной, бактериальной, грибковой или протозойной этиологии). Также возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, генерализация или локализация инфекционного процесса.
• Доброкачественные, злокачественные и неклассифицированные новообразования: пациенты, получающие иммуносупрессивные препараты, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. На фоне применения такролимуса сообщалось о развитии доброкачественных и злокачественных опухолей, включая развитие вирус Эшптейна-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
• Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
• Со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
• Нарушения метаболизма и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперуремия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения водно-электролитного баланса; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
• Психические нарушения: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания и нарушение ориентации, депрессия, нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики; нечасто - психопатия.
• Со стороны ЦНС: очень часто - тремор, головная боль; часто - эпилептоидные припадки, нарушения сознания, парестезия и дизестезия, периферическая невропатия, головокружение, нарушения письма, нарушения со стороны нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в мозг, инсульты, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи, амнезия; редко - гипертония; очень редко - миастения.
• Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
• Со стороны органа слуха и равновесия: часто - шум в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
• Со стороны органов дыхания: часто - одышка, диффузные паренхиматозные заболевания легких, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
• Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - зуд, сыпь, алопеция, акне, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
• Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
• Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитико-уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
• Со стороны половой системы: нечасто - дисменорея и маточные кровотечения.
• Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль и дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение массы тела, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) крови, снижение массы тела; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язвы; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
• Травмы, отравления и осложнения медицинских манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к такролимусу или другим макролидам
• Повышенная чувствительность к любым компонентам препарата

Результаты доклинических исследований и исследований, проведенных на людях, показывают, что препарат может проникать через плаценту. Безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать его беременным, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения для матери

оправдывает потенциальный риск для плода. При применении препарата in utero следует контролировать состояние новорожденного для выявления возможных побочных эффектов такролимуса (в частности, нефротоксичность). Существует риск преждевременных родов (<37 недель), развитие гиперкалиемии у новорожденного, которая, тем не менее, самопроизвольно корригируется.

Данные клинических исследований показали, что такролимус экскретируется с грудным молоком. При необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание, поскольку нельзя исключить нежелательное воздействие препарата на организм ребенка.

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Метаболическое взаимодействие

Метаболизм такролимуса происходит в печени при участии изофермента CYP3A4. Кроме того, имеются признаки наличия, метаболизма в стенке кишечника при участии изофермента CYP3A4. Сочетанное применение с лекарственными или растительными препаратами, ингибирующими или индуцирующими изофермент CYP3A4 может влиять на метаболизм такролимуса, что приводит к повышению или снижению его концентрации в крови. Поэтому, при назначении такролимуса с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями, рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и корректировать его дозу для поддержания необходимого клинического действия препарата.

Ингибиторы метаболизма

Нижеуказанные вещества повышали концентрацию такролимуса в крови.

Выраженное взаимодействие было отмечено с противогрибковыми препаратами: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол; антибиотиками группы макролидов: эритромицин; или ингибиторами ВИЧ протеазы (ритонавир). Комбинированное назначение указанных препаратов может потребовать снижения дозы такролимуса практически у всех пациентов.

Менее выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: клотримазол, кларитромицин, джозамицин; нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.

В условиях in vitro следующие препараты проявили выраженное ингибирующее влияние на метаболизм такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапзон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, квинидин, тамоксифен, тролеандомицин.

Грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.

Индукторы метаболизма

Нижеуказанные вещества снижали концентрацию такролимуса в крови. Выраженное взаимодействие было отмечено со следующими препаратами: рифампицин, фенитоин или экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), на фоне которых может потребоваться повышение дозы такролимуса практически у всех пациентов. Клинически выраженное взаимодействие отмечено с фенобарбиталом. Было показано, что поддерживающие дозы глюкокортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые в связи с реакцией отторжения трансплантата способны повышать концентрацию такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид способны снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных препаратов

Известно, что такролимус ингибирует изофермент CYP3A4, поэтому комбинированное назначение его с препаратами, чей метаболизм протекает при участии изофермента CYP3A4, может изменять метаболизм этих лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина на фоне приема такролимуса удлиняется. Кроме того, возможно развитие синергических/аддитивных нефротоксических эффектов. По этой причине одновременное назначение циклоспорина и такролимуса противопоказано, а при переводе пациентов с циклоспорина на такролимус следует соблюдать осторожность.

Было показано, что такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.

Так как такролимус способен снижать клиренс стероидных контрацептивов, что повышает экспозицию гормонов, то следует уделить особое внимание решению вопроса о мерах контрацепции во время лечения

Сведения о взаимодействии между такролимусом и статинами весьма ограничены.

Доступные данные свидетельствуют о том, что такролимус не оказывает практически никакого влияния на фармакокинетику статинов.

Результаты исследований на животных показали, что такролимус способен снижать клиренс и повышать период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие виды взаимодействия, которые приводят к клинически выраженным эффектам

Комбинированное применение такролимуса с нефротоксическими или нейротоксическими препаратами может способствовать усилению токсических свойств лекарственных препаратов (аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфометоксазол+триметоприм, НПВП, ганцикловир или ацикловир).

Усиление нефротоксичности отмечалось после назначения амфотерицина В и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Так как прием такролимуса может приводить к развитию или усугублению гиперкалиемии, следует избегать назначения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Иммуносупрессивные препараты способны оказывать негативное влияние на эффективность вакцинации. Следует избегать назначения живых вакцин.

Связывание с белками плазмы крови

Такролимус в высокой степени связывается с белками плазмы крови. Возможно конкурентное взаимодействие с препаратами, обладающими высокой аффинностью к белкам плазмы (НПВП, пероральные антикоагулянты или гипогликемические средства).

Состав и свойства:

1 капс. такролимус 500 мкг\1мг\5мг

Форма выпуска:

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (3) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (5) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (6) - пачки картонные.

10 шт. - блистеры алюминиевые двусторонние (10) - пачки картонные.

Фармакологическое действие:

Комплекс FКВР12-такролимус специфически и конкурентно взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов.

Описание препарата «Такролимус» на данной странице является упрощенной и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением и использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.

Формула: C44H69NO12, химическое название: нет данных.
Фармакологическая группа: иммунотропные средства/ иммунодепрессанты.
Фармакологическое действие: иммунодепрессивное, дерматотропное, ингибирующее кальциневрин.

Фармакологические свойства

Такролимус связывается с FKBP12 (цитозольный белок), который отвечает за накопление препарата внутри клетки и является цитозольным рецептором для кальциневрина (FK506). Это приводит к образованию комплекса, который включает такролимус, FКВР12, кальмодулин, кальций, кальциневрин, и ингибированию фосфатазной активности кальциневрина. В результате этого кальцийзависимо ингибируются Т-клеточные сигнальные пути трансдукции, и предотвращается транскрипция дискретной группы генов лимфокинов (интерлейкины 3, 4, 5, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, фактор некроза опухоли альфа, которые участвуют в начальных этапах активации Т-лимфоцитов). Такролимус снижает активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов, подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих, главным образом, за отторжение трансплантата, уменьшает экспрессию рецептора интерлейкина-2, образование лимфокинов (таких как гамма-интерферон, интерлейкины 2 и 3). Также такролимус ингибирует высвобождение воспалительных медиаторов из базофилов, тучных клеток, эозинофилов, снижает экспрессию высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина E на клетках Лангерганса. Не влияет на синтез коллагена.
Такролимус в основном всасывается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Пища с умеренным содержанием жиров уменьшает степень и скорость всасывания, снижает максимальную концентрацию на 50%, площадь под кривой концентрация - время на 27%, увеличивает время достижения максимальной концентрации на 173%. Выделение желчи не влияет на всасывание. Максимальная концентрация такролимуса достигается через 1 – 3 часа. У части больных такролимус непрерывно всасывается в течение продолжительного периода, достигая относительного ровного профиля всасывания. При местном использовании всасывание такролимуса в системный кровоток является минимальным. Равновесная концентрация достигается через 3 дня при приеме внутрь 0,3 мг/кг препарата в сутки больным с трансплантатом печени. При достижении равновесной концентрации наблюдается выраженная корреляция между площадью под кривой концентрация - время и минимальной концентрацией в крови. При внутривенном введении распределение препарата носит двухфазный характер. С белками плазмы крови связывается на 98,8% (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и плазменным альбумином). Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет 20 к 1. Объем распределения в цельной крови составляет 47,6 литров, в сыворотке крови - 1300 литров. Такролимус широко распределяется в организме. Общий клиренс такролимуса (по содержаниям в цельной крови) в среднем равен 2,25 л/ч; у пациентов старше 18 лет с трансплантатом почки и печени - 6,7 л/ч и 4,1 л/ч соответственно. У пациентов до 18 лет с трансплантатом печени общий клиренс в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Гипопротеинемия и низкий гематокрит увеличивают несвязанную фракцию такролимуса и ускоряют его клиренс. Такролимус в основном метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, при этом образуется 8 метаболитов, из которых существенной иммуносупрессивной активностью обладает один метаболит. Такролимус интенсивно метаболизируется в стенке кишечника. Такролимус не метаболизируется в коже. Период полувыведения такролимуса из цельной крови составляет примерно 43 часов; у взрослых пациентов с трансплантатом почки - 15,6 часов; у детей и взрослых пациентов с трансплантатом печени - 12,4 и 11,7 часов соответственно. При пероральном приеме и внутривенном введении такролимус выводится в основном с калом, с мочой выводится 2%. В неизмененном виде выводится менее 1%.

Показания

Системное использование: терапия и профилактика реакции отторжения аллотрансплантата почек, печени, сердца, включая резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивного лечения.
Наружное использование: терапия атопического дерматита (средних и тяжелых форм) при недостаточной эффективности традиционных методов лечения или при наличии противопоказаний к ним.

Способ применения такролимуса и дозы

Такролимус принимается внутрь, вводится внутривенно (капельно), используется наружно. В зависимости от результатов контроля содержания препарата в крови индивидуально подбирают дозу.
Внутрь: через 2 – 3 часа после или за 1 час до приема пищи, или натощак; проглатывать целиком, запивая водой, в случае необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и ввести через назогастральный зонд; суточную дозу делят на 2 приема (утром и вечером); препарат необходимо принять немедленно после извлечения из упаковки.
Внутривенно: не вводить струйно, применять только бесцветные и прозрачные растворы; 5 мг/мл препарата разводят 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы, концентрация инфузионного раствора должна составлять 0,004 – 0,1 мг/мл, общий объем инфузий за сутки равен 20 – 500 мл.
Трансплантация почки.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: больным, которым не проводится базисное лечение (направлено на стимуляцию выработки антител) - внутрь по 0,3 мг/кг в сутки; лечение следует начать примерно через сутки после операции. Больным, которые получают базисное лечение - внутрь по 0,2 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно капельно - 0,05 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: до операции - внутрь по 0,15 мг/кг; после операции - внутривенно капельно 0,075 – 0,1 мг/кг в сутки в течение суток с дальнейшим переходом на прием внутрь 0,3 мг/кг в сутки. Поддерживающее лечение у детей и взрослых: обычно дозу снижают; иногда такролимус можно применять как базовую монотерапию (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Дозу устанавливают индивидуально, в соответствии с результатами переносимости препарата и клинической оценки процесса отторжения. При очевидных клинических признаках отторжения следует рассмотреть вопрос об изменении режима иммуносупрессивного лечения. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Трансплантация печени.
Для первичной иммуносупрессии у взрослых: внутрь по 0,1 – 0,2 мг/кг в сутки. Использование такролимуса необходимо начать через 12 часов после операции. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,01 – 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. Для первичной иммуносупрессии у детей: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема препарата внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток. При поддерживающем лечении у детей и взрослых дозу обычно снижают. Иногда такролимус можно применять в виде базовой монотерапии (отменяют сопутствующие иммуносупрессивные препараты). Фармакокинетика такролимуса может измениться при улучшении состояния больного после трансплантации, поэтому может потребоваться коррекция дозы такролимуса. Для терапии реакции отторжения у детей и взрослых следует применять более высокие дозы такролимуса вместе с глюкокортикостероидами и моно/поликлональными антителами (в виде коротких курсов). Может потребоваться снижение дозы такролимуса при появлении признаков токсичности.
Реакция отторжения трансплантата сердца.
Первоначальное лечение реакции отторжения: внутрь по 0,3 мг/кг в сутки. При невозможности приема внутрь вводят внутривенно - 0,05 мг/кг в сутки в течение суток.
При хронической почечной недостаточности коррекции дозы не требуется, но необходим тщательный контроль функции почек (включая клиренс креатинина, концентрацию креатинина в плазме, диурез), так как такролимус обладает нефротоксическим действием. При печеночной недостаточности может потребоваться снижение дозы.
Перевод с лечения циклоспорином: терапию необходимо начинать после оценки клинического состояния больного и уровня циклоспорина в сыворотке крови. При наличии повышенной концентрации циклоспорина использование такролимуса необходимо отложить. На практике терапию такролимусом начинают через 0,5 – 1 сутки после отмены использования циклоспорина. Лечение начинают с приема первоначальной пероральной дозы, которая рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.
Наружно препарат наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Можно использовать на любых участках тела, включая шею, лицо, области кожных складок. Не наносить под окклюзионные повязки и на слизистые оболочки. Дети от 2 до 16 лет: 0,03% мазь наносят 2 раза в сутки; длительность такой терапии не должна превышать трех недель; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки. Пациенты старше 16 лет: 0,1% мазь наносят 2 раза в сутки; при улучшении состояния частоту использования можно снизить до одного раза в сутки или перейти на применение 0,03% мази. Для профилактики обострений и увеличения продолжительности ремиссии у больных с частыми (больше 4 раз в год) обострениями атопического дерматита возможно проведение поддерживающей терапии (2 раза в неделю, через 2 - 3 дня, на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях).
В раннем послеоперационном периоде необходим контроль минимальной концентрации препарата в цельной крови. Частота контроля минимальной концентрации зависит от клинической необходимости. При приеме препарата внутрь для оценки минимальной концентрации следует получить образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно до использования следующей дозы. Так как такролимус имеет низкий клиренс, то изменение режима дозирования длится в течение нескольких дней до тех пор, пока изменения уровня такролимуса в крови станут очевидными. Минимальную концентрацию необходимо контролировать во время раннего послеоперационного периода 2 раза в неделю и далее периодически во время поддерживающего лечения. Также минимальную концентрацию следует контролировать при изменении иммуносупрессивного режима, дозы или при совместном использовании с препаратами, которые могут изменить концентрацию такролимуса в цельной крови. Успешная терапия достигается при минимальной концентрации ниже 20 нг/мл. В ходе поддерживающего лечения концентрации такролимуса в крови должны быть 5 – 15 нг/мл у пациентов с трансплантатом почки и печени.
Концентрация такролимуса в крови может значительно изменяться при диарее, поэтому при развитии диареи необходимо тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови.
Развитие связанных с вирусом Эпштейн-Барр лимфопролиферативных заболеваний на фоне приема такролимуса может быть вызвано с избыточной иммуносупрессией до начала использования такролимуса. Противопоказано сопутствующее антилимфоцитарное лечение при переводе на такролимус, так как возрастает риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейн-Барр. Поэтому до начала приема такролимуса необходимо серологическое исследование на наличие этого антигена. Во время терапии необходимо проводить тщательный контроль на вирус Эпштейн-Барр при помощи полимеразной цепной реакции.
Такролимус может удлинять интервал QT. Необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с врожденным удлинением интервала QT или подозрением на это состояние.
В начальном посттрансплантационном периоде необходим контроль артериального давления, электрокардиограммы, офтальмологического и неврологического статуса, концентрации белков в плазме крови, глюкозы в крови натощак, электролитов (в особенности калия), клинического анализа крови, функцию почек и печени, показателей свертывания крови.
Есть сообщения о развитии синдрома обратимой задней энцефалопатии при лечении такролимусом. При развитии симптомов, которые характерны для синдрома обратимой задней энцефалопатии (психические нарушения, головная боль, зрительные нарушения, судороги), необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза необходимо немедленно отменить такролимус и проводить контроль артериального давления, возникновения судорог. Данное состояние полностью обратимо у многих пациентов при принятии неотложных мер.
При использовании такролимуса есть случаи развития кардиомиопатии (гипертрофия перегородок сердца или гипертрофия желудочков). Во многих случаях гипертрофия миокарда развивалась при концентрациях препарата в крови, которые превышали рекомендованные, и была обратимой. Другими факторами риска являются: применение кортикостероидов, наличие предшествующего заболевания сердца, почечная и печеночная дисфункция, артериальная гипертензия, гиперволемия, инфекции, отеки. Больным, которые имеют высокий риск развития кардиомиопатии и получают интенсивное иммуносупрессивное лечение, до и после трансплантации необходимо проводить электрокардиографический и эхокардиографический контроль. При выявлении аномалий необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы такролимуса или замены его на другой иммунодепрессант.
Во время терапии (в том числе при использовании в виде мази) необходимо ограничить воздействие солнечных лучей и ультрафиолетового излучения, защищая кожу одеждой и применяя кремы с высоким фактором защиты, так как есть риск развития злокачественных новообразований кожи.
Неиспользованный восстановленный раствор или неиспользованный концентрат для внутривенного введения в открытой ампуле следует сразу же утилизировать, чтобы избежать его бактериального загрязнения.
Трубки, назогастральные зонды, шприцы и прочие устройства, которые могут быть использованы для введения содержимого капсул или введения и приготовления концентрата для инфузий, не должны содержать поливинилхлорид, так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом, он абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой.
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения содержит гидрогенизированное полиоксиэтилированное касторовое масло, которое может вызывать анафилактические реакции. Путем предварительного введения антигистаминных препаратов или введения восстановленного концентрата с низкой скоростью можно снизить риск развития анафилактической реакции.
Такролимус в виде мази не должен использоваться для терапии участков поражения, рассматривающихся как предзлокачественные или потенциально злокачественные.
В течение 2 часов нельзя применять смягчающие средства на участках кожи, на которые наносился такролимус в виде мази.
Избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки, а при случайном попадании необходимо их тщательно промыть водой.
Не наносить мазь под окклюзионные повязки и не носить плотную воздухонепроницаемую одежду.
После нанесения мази пациенты должны мыть руки, за исключением тех случаев, когда мазь наносится на область рук с лечебной целью.
Во время терапии следует отказаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, где необходима повышенная концентрация внимания и быстрота психических и двигательных реакций (включая вождение автомобиля).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность (включая к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу или структурно связанным компонентам), беременность, период грудного вскармливания; дополнительно для наружного использования: ламеллярный ихтиоз, нарушения эпидермального барьера (синдром Нетертона и другие), кожные проявления реакции «трансплантат против хозяина», генерализованная эритродермия, возраст до 16 лет (для 0,1% мази), до 2 лет (для 0,03% мази).

Ограничения к применению

Нарушения функции печени; дополнительно для наружного использования: обширные поражения кожи, продолжительное лечение.

Применение при беременности и кормлении грудью

Такролимус проникает через плацентарный барьер. Безопасность использования такролимуса во время беременности не установлена, поэтому его применение возможно только тогда, когда предполагаемая польза лечения для матери выше возможного риска для плода. Для выявления возможных нежелательных реакций такролимуса рекомендован контроль (в особенности функции почек) состояния новорожденных, чьи матери во время беременности принимали такролимус. На время терапии такролимусом необходимо прекратить кормление грудью (такролимус выделяется с грудным молоком).

Побочные действия такролимуса

Сердечно-сосудистая система и кровь: повышение артериального давления, снижение артериального давления, аритмии, тахикардия, желудочковые аритмии, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, нарушения проводимости, ишемия, тромбоэмболия, заболевания сосудов, нарушение периферического кровообращения, стенокардия, изменения на электрокардиограмме, инфаркт, сердечная недостаточность, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, геморрагия, нарушения свертывания крови, лейкоцитоз, угнетение гемопоэза, тромботическая микроангиопатия, панцитопения, нейтропения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоз глубоких вен конечностей, отклонения в показателях коагулограммы, коагулопатии, гипопротромбинемия, гипертрофия желудочка, гипертрофия межжелудочковой перегородки сердца, кардиомиопатия, нарушения эхокардиограммы, перикардиальный выпот.
Нервная система и органы чувств: тремор, бессонница, головная боль, дизестезия (включая парестезию), спутанность сознания, эпилептоидные припадки, нарушения зрения, дезориентация, депрессия, возбуждение, головокружение, нейропатия, периферические невропатии, атаксия, судороги, психоз, нервозность, тревожность, нарушение сна, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, паралич, парез, эмоциональные расстройства, кошмарные сновидения, психические расстройства, нарушение письма, подавленное настроение, галлюцинации, нарушение мышления, нарушения слуха, энцефалопатия, амнезия, заболевания глаз, повышение мышечного тонуса, миастения, нечеткость зрения, фотофобия, повышение внутричерепного давления, нарушения мозгового кровообращения, кровоизлияния, катаракта, паралич, шум (звон) в ушах, нарушения речи и артикуляции, снижение слуха, глухота, нейросенсорная глухота, кома, слепота, психотические расстройства.
Дыхательная система: нарушение дыхания (включая одышку), ателектаз легких, плевральный выпот, бронхоспазм, легочные паренхиматозные расстройства, кашель, фарингит, заложенность носа, дыхательная недостаточность, ринит, астма, расстройства со стороны дыхательных путей, острый респираторный дистресс-синдром.
Пищеварительная система: тошнота, диарея, рвота, нарушение функции желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), абдоминальная боль, повышение активности ферментов печени, запор, метеоризм, нарушение аппетита, анорексия, изменения массы тела, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, нарушение эвакуаторной функции желудка, стоматит, желтуха, воспаление и язвы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, прободения язв, нарушение функции желчного пузыря и желчных путей, асцит, жидкий стул, чувства вздутия и распирания в животе, гепатотоксичность, кишечная непроходимость (включая паралитический илеус), перитонит, панкреатит, печеночная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатические псевдокисты, субилеус, холангит, холестаз, поражение клеток печени и гепатит, тромбоз печеночной артерии, печеночная недостаточность, облитерирующий эндофлебит печеночных вен, стеноз желчных протоков.
Мочеполовая система: нарушение функции почек (включая гиперкреатининемия), нарушение мочеиспускания, почечная недостаточность, поражение ткани почек, протеинурия, острый канальцевый некроз, олигурия, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры, гемолитический уремический синдром, анурия, геморрагический цистит, нефропатия, отек гениталий, вагинит, дисменорея, маточное кровотечение, уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Кожные покровы: зуд, сыпь, алопеция, потливость, фоточувствительность, дерматит, акне, гирсутизм, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
Костно-мышечная система: артралгия, артрит, мышечные судороги, боль в спине, боль в конечностях, суставные расстройства.
Обмен веществ: гиперкалиемия, гипергликемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гиперурикемия, ацидоз, гиповолемия, гипонатриемия, дегидратация, гипопротеинурия, повышение амилазы, гиперфосфатемия, гипогликемия, обезвоживание, электролитные нарушения, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, метаболический ацидоз.
Прочие: раздражение в месте введения, локализованная боль (включая артралгию), периферический отек, жар, дискомфорт, астения, сахарный диабет, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, нарушения восприятия температуры тела, увеличение массы тела, полиорганная недостаточность, нарушения восприятия температуры окружающей среды, гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ощущение сдавливания в груди, ухудшение самочувствия, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, жажда, ощущение скованности в грудной клетке, потеря равновесия (падения), затруднения движения, увеличение массы жировой ткани, аллергические и анафилактические реакции, доброкачественные и злокачественные новообразования, включая связанные с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативные заболевания, рак кожи; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний, прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии; развитие бактериальных, вирусных, протозойных и грибковых заболеваний; первичная дисфункция трансплантата,
При местном использовании: раздражение кожи, покраснение, ощущение жжения и зуда, отек, парестезии, гиперестезия, боль, сыпь, непереносимость алкоголя, местные кожные инфекции, фолликулит, акне, малигнизации (кожные и прочие виды лимфом, рак кожи), розацеа.

Взаимодействие такролимуса с другими веществами

Совместный прием препаратов, которые индуцируют или ингибируют изофермент CYP3A4, может подействовать на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или снизить концентрацию такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус может действовать на метаболизм препаратов, которые метаболизируются CYP3A4 (включая тестостерон, кортизон).
Такролимус, связываясь с белками плазмы в высокой степени, может взаимодействовать с другими препаратами, которые имеют высокое сродство к плазменным белкам (включая пероральные антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, гипогликемические препараты для приема внутрь).
Совместный прием нефро- и нейротоксических препаратов (в том числе ингибиторы гиразы, аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, нестероидные противовоспалительные средства, ацикловир, ганцикловир) увеличивает риск развития нефро- и нейротоксичности.
При совместном использовании такролимуса с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками (включая триамтерен, амилорид, спиронолактон) возрастает риск развития гиперкалиемии.
Необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин при лечении такролимусом, так как возможно снижение их эффективности.
Концентрацию такролимуса в плазме крови повышают (может потребоваться коррекция их дозы): флуконазол, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, клотримазол, нифедипин, эритромицин, никардипин, кларитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, даназол, омепразол, этинилэстрадиол, нефазодон, блокаторы медленных кальциевых каналов (включая дилтиазем), грейпфрутовый сок, лансопразол, циклоспорин.
Концентрацию такролимуса в плазме крови снижают (может потребоваться коррекция их дозы): фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный.
Метилпреднизолон может снижать или повышать содержание такролимуса в сыворотке крови.
Такролимус увеличивает концентрацию фенитоина в сыворотке крови.
Ибупрофен, амфотерицин B усиливают нефротоксичность такролимуса.
Карбамазепин, изониазид, метамизол индуцируют метаболизм такролимуса.
Бромокриптин, дапсон, кортизон, эрготамин, лидокаин, гестоден, мефенитоин, мидазолам, миконазол, нилвадипин, хинидин, порэтидрон, тамоксифен, верапамил, олеандомицин ингибируют метаболизм такролимуса.
Такролимус увеличивает период полувыведения циклоспорина, что может усилить токсическое действие последнего. Не рекомендуется совместное использование циклоспорина и такролимуса у больных, которые раньше получали циклоспорин. Необходимо соблюдать осторожность, когда производится перевод больных с циклоспорина на лечение такролимусом (необходимо контролировать содержание циклоспорина в крови).
Такролимус может действовать на метаболизм пероральных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативные методы контрацепции.
Избегать одновременного использования восстановленного концентрата такролимуса для инфузий с другими препаратами, которые изменяют pH раствора (включая ганцикловир и ацикловир), так как в щелочной среде такролимус не стабилен.
Такролимус может снизить клиренс и увеличить период полувыведения антипирина и фенобарбитала.
Биодоступность такролимуса могут повышать циметидин, прокинетические препараты (цизаприд, метоклопрамид), гидроксид алюминия и магния.

Передозировка

При передозировке такролимусом развиваются тремор, тошнота, головная боль, рвота, крапивница, инфекции, летаргия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение активности печеночных ферментов.
Лечение (клинический опыт ограничен): при пероральном приеме - промывание желудка или/и прием активированного угля (или других адсорбентов); симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфического антидота нет. Ожидается, что диализ будет неэффективным, так как такролимус имеет высокий молекулярный вес, плохую растворимость в воде, высокую связь с белками плазмы крови и эритроцитами. У отдельных больных, которые имели очень высокую концентрацию такролимуса в сыворотке крови, диафильтрация и гемофильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата.

Состав

Действующее вещество: 1 капсула содержит такролимуса - 0,5 мг, 1 мг или 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат.

Лекарственная форма

Фармакологическая группа

Селективные иммуносупрессивные средства.

Показания

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим иммуносупрессивных препаратов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к такролимуса (или других макролидов) и другим компонентам препарата. Возраст до 5 лет (для данной лекарственной формы).

Способ применения и дозы

Терапия такролимусом проводится под внимательным наблюдением компетентного и адекватно оснащенного персонала. Лечение должно назначаться и в дальнейшем корректироваться врачами, имеющими опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов после трансплантации.

Рекомендуемые начальные дозы препарата должны действовать исключительно как директива. Дозировка препарата должна базироваться на клинических симптомах отторжения, на индивидуальной переносимости пациента, учитывать результаты мониторинга уровней препарата в крови. Если клинические симптомы отторжения очевидны, нужно рассматривать изменение иммуносупрессивной терапии.

Такролимус капсулы применяют перорально. Если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу препарата на два приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (лучше - водой).

Для достижения максимальной абсорбции препарат следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 ч до или через 2-3 ч после еды.

Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.

трансплантация печени

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,2 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,2-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 ч после окончания операции.

Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,05-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

Пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,075-0,1 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозы такролимуса уменьшаются. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Такролимус в качестве базового препарата двухкомпонентной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, возможно снижение дозы такролимуса.

При переводе пациентов на терапию такролимуса рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус смотри информацию в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

трансплантация сердца

Профилактика отторжения трансплантата - взрослые.

Такролимус может применяться вместе с индукцией антителами (с учетом отложенного начала терапии такролимус) или без назначения антител у клинически стабильных больных.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,075 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят терапию 0,01-0,02 мг / кг / сут, как непрерывное 24-часовое вливание.

Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае Такролимус в начальной дозе 2-4 мг / сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами.

Профилактика отторжения трансплантата - дети старше 5 лет.

После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимуса может проводиться как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.

В случаях, когда индукция антителами не проводится, назначают Такролимус в инъекционной форме. Препарат вводится внутривенно инфузионно в течение 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг / кг / сут, назначаемой через 8-12 ч после окончания инфузии.

После индукции антителами пероральную терапию такролимуса начинают с дозы 0,1-0,3 мг / кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером).

Корректировка дозы посттрансплантационном период - взрослые и дети старше 5 лет.

Во время поддерживающей терапии дозу такролимуса снижается. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.

Лечение отторжения - взрослые и дети старше 5 лет.

Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.

При переводе взрослых пациентов на терапию такролимуса начальную дозу 0,15 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

При переводе детей на терапию такролимуса начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг / кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).

Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус изложена в разделе «Корректировка дозы в особых пациентов. Переход с терапии циклоспорином ».

Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и кишечника основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус применяется в начальной дозе 0,10-0,15 мг / кг / сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг / кг / сут. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза составляет 0,3 мг / кг / сут.

Корректировка дозы в особых пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек корректировки дозы не требуется. Однако, из-за наличия у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).

Дети. Для достижения подобных уровней препарата в крови, детям, как правило, требуются дозировки в 1,5-2 раза выше, чем взрослым.

Пациенты пожилого возраста. Сейчас отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

Переход с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимуса. Лечение такролимуса следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови больного и клинического состояния пациента. Прием препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. На практике лечения такролимуса начиналось через 12-24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в крови больного из-за возможности нарушения клиренса циклоспорина.

Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. С целью оптимизации дозирования используется для определения концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных по концентрации такролимуса в крови, опубликованные в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят с осторожностью и на основании знаний и понимания метода оценки, применялся.

В раннем периоде после операции следует контролировать минимальные уровни такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимальных уровней препарата в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно перед применением следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови должна зависеть от клинических потребностей. Поскольку Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, корректировка режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровней препарата в крови станут очевидными. Минимальные уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю в течение раннего посттрансплантационного периода, а затем периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальные уровни такролимуса в крови после изменения дозировки препарата, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в неразведенной крови.

Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальные уровни такролимуса в крови поддерживаются ниже 20 нг / мл. Интерпретируя данные по концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.

В клинической практике в течение раннего периода после трансплантации минимальные уровни препарата в неразведенной крови обычно колебались в пределах 5-20 нг / мл после трансплантации печени и 10-20 нг / мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, при поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг / мл.

Побочные реакции

Большинство из следующих побочных эффектов обратно и / или уменьшаются при снижении дозы. При пероральном приеме частота развития побочных эффектов ниже, чем при внутривенном введении. Ниже приведены реакции в порядке в зависимости от частоты развития:

Очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); иногда (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000, в том числе единичные случаи).

Сердечно-сосудистая система

Очень часто гипертензия.

Часто ишемическая болезнь сердца, тахикардия, геморрагии, тромбоэмболические и ишемические проявления, кардиомиопатия, заболевания периферических сосудов, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу.

Иногда: желудочковые аритмии и нарушения проводимости, отклонение в параметрах ЭКГ, инфаркт, сердечная недостаточность, шок, гипертрофия миокарда (желудочка или межжелудочковой перегородки), остановка сердца.

Редко перикардиальный выпот.

Очень редко отклонения в параметрах Эхокардиограммы.

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени

Очень часто диарея, тошнота и / или рвота.

Часто дисфункция ЖКТ (например, диспепсия) стоматиты и образования язв в ротовой полости; отклонения в уровнях ферментов печени боль в животе, запор, изменение веса и потеря аппетита воспаление, язвы и перфорации язв, кровотечения в ЖКТ; желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря.

Иногда: асцит, кишечная непроходимость (илеус), гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение амилазы крови, поражение ткани печени, острый и хронический панкреатит.

Редко печеночная недостаточность, тромбоз артерий печени, окклюзия венозных сосудов печени, стеноз желчевыводящих путей.

Кровь и лимфатическая система

Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагии, лейкоцитоз, нарушение коагуляции.

Иногда: недостаточность гематопоэтической системы, в том числе панцитопения, тромботическая микроангиопатия, нейтропения.

Редко тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

эндокринная система

Редко гирсутизм.

Почки и мочевыводящая система

Очень часто: нарушение функции почек (повышение уровня креатинина в сыворотке крови).

Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, некроз почечных канальцев, токсическая нефропатия, симптомы поражения мочевого пузыря и уретры.

Иногда: анурия, гемолитический уремический синдром.

Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.

Репродуктивная система и молочная железа

Иногда: дисменорея и маточные кровотечения.

Метаболизм и расстройство обмена веществ

Очень часто гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет.

Часто гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гипонатриемия, гиперволемия, нарушение аппетита, анорексия, гиперхолестеринемия, другие нарушения электролитного баланса,

Иногда: дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.

Костно-мышечной системы

Часто боли в конечностях, суставах, спине судороги.

Иногда: миастения, заболевания суставов.

психиатрические расстройства

Очень часто: бессонница

Часто спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленность, тревожность, нервозность, нарушения сна, кошмары, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации.

Иногда: психоз.

нервная система

Очень часто тремор, головную боль.

Часто нарушения чувствительности (например, парестезии и дизестезия), головокружение, возбуждение, периферическая нейропатия, судороги, дискоординация.

Иногда: кома, цереброваскулярные расстройства, кровоизлияния в мозг, парезы и параличи, энцефалопатия, амнезия, нарушение речи.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко миастения

органы зрения

Часто нарушения зрения, фотофобия, заболевания глаз.

Иногда: катаракта

Редко слепота.

органы слуха

Часто звон в ушах.

Иногда: тугоухость.

Редко нейросенсорная глухота.

Очень редко: ухудшение слуха.

система дыхания

Часто одышка, нарушение респираторной функции, плевральный выпот, фарингит, кашель, воспаление слизистой оболочки носа.

Иногда: дыхательная недостаточность, астма, бронхоспазм, ателектазия.

Редко: острая дыхательная недостаточность.

Часто зуд, облысение, сыпь, повышенная потливость, воспаление сальных желез.

Иногда: дерматиты, фотосенсибилизация.

Редко синдром Лайелла (токсический эпидермальный некроз).

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона.

Новообразования доброкачественные и злокачественные

Пациенты, получавшие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе вируса Эпштейн-Барр - ассоциированных (EBV) лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

реакции гиперчувствительности

У пациентов, получающих Такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, риск развития инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных) повышается. Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

общие расстройства

Часто астенические состояния, лихорадка, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, рост веса, чувство жара.

Иногда: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, ощущение жара, ощущение сжатия в груди, пугливость, рост уровня лактата дегидрогеназы в крови, уменьшение веса.

Редко жажда, слабость, снижение подвижности, язва.

Очень редко: увеличение жировой клетчатки.

Повреждения, интоксикация и процедурные осложнения

Часто первичная дисфункция трансплантата.

Передозировка

Клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечены несколько случаев случайной передозировки препарата, при этом наблюдались следующие симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекции, крапивница, летаргия, увеличение уровня азота мочевины крови и повышение сывороточных концентраций креатинина и рост уровней аланин аминотрансферазы.

Специфический антидот к такролимуса отсутствует. Если развилось передозировки, необходимо принять стандартнихи средств поддержки и провести симптоматическое лечение.

В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимости в воде и связыванием с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени ожидается, что при передозировке такролимуса диализ не будет эффективным. У некоторых больных с очень высокими уровнями в плазме крови, гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. При развитии интоксикации после перорального применения препарата может помочь промывание желудка и / или прием адсорбентов (таких как активированный уголь).

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат может проникать через плаценту. Поскольку безопасность применения такролимуса у беременных женщин достаточно не установлена, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Такролимус выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить негативное влияние на младенцев, женщины, принимающие препарат, должны прекратить кормление грудью.

Дети

Препарат в данной лекарственной форме применяют у детей старше 5 лет (у детей до 5 лет Такролимус применяют в другой лекарственной форме).

Особенности применения

В начальный период после трансплантации необходимо осуществлять постоянный мониторинг таких параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический и визуальный статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролиты (особенно калий), показатели функции печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белков в плазме крови.

Как и при применении других иммуносупрессивных препаратов, вследствие потенциального риска развития злокачественных изменений на коже, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Травяных препаратов, содержащих зверобой продырявленный, или других травяных препаратов нужно избегать, назначая Такролимус за риска взаимодействий, которые приводят к уменьшению концентрации препарата в крови и уменьшение его клинического эффекта.

Необходимо избегать одновременного назначения такролимуса и препаратов циклоспоринового ряда.

Больные, которые перед Такролисусом принимали циклоспорин, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

В отдельных случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных как кардиомиопатии. В большинстве случаев эти проявления были обратимыми, развиваясь в основном у детей, у которых минимальные концентрации такролимуса в крови намного превышали рекомендованные максимальные уровни. Другими факторами, которые повышают риск развития вышеприведенных клинических состояний, были: ранее существующие заболевания сердца, прием кортикостероидов, гипертензия, дисфункции почек или печени, инфекции, избыток жидкости в организме и отеки. Соответственно, такие пациенты, как дети и те, которые получают значительную иммуносупрессивную терапию, должны находиться под постоянным контролем такими методами, как эхокардиография или кардиография перед трансплантацией и после (сначала через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев). В случаях дальнейшего развития приведенных эффектов следует рассматривать вопрос об уменьшении дозы такролимуса или об изменении иммунодепрессанты.

Как и при применении других потенциальных иммуносупрессивных препаратов, у пациентов, получавших Такролимус, отмечено развитие EBV лимфопролиферативных нарушений. У больных, которых перевели на терапию такролимус, это может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. Пациентам, которых перевели на терапию такролимус, было запрещено сопутствующее приема антилимфоцитарной терапии. В очень маленьких (возраст до 2 лет) EBV-серо-отрицательных детей отмечено повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (для этой группы пациентов до начала применения такролимуса необходимо серологическое определение вируса EBV).

Поскольку Такролимус содержит лактозу, под особым наблюдением должны быть пациенты, которые имеют наследственную неприемлемости галактозы или нарушение глюкозо-галактозы метаболизма.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять автомобилем или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме такролимуса с алкоголем.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокинетические взаимодействия. Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450 ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4). Сопутствующий прием лекарственных или растительных препаратов, ингибирующих или индуцируют CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и, таким образом, снизить или повысить уровень такролимуса в крови.

Такролимус также оказывает широкий и мощное воздействие на CYP3A4-зависимый метаболизм; таким образом, совместное применение такролимуса с препаратами, метаболизирующихся CYP3A4- зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (например, кортизон, тестостерон).

Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоафинными к белкам крови (например нестероидные противовоспалительные средства, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).

Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксические или нейротоксические эффекты, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, тримоксазол, НПВС, ганцикловир или ацикловир).

Поскольку лечение такролимуса может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, следует избегать: избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон).

Другие взаимодействия.

При применении такролимуса эффективность вакцин уменьшается, и следует избегать введения живых аттенуированных вакцин.

Клинически значимые взаимодействия.

Следующие взаимодействия такролимуса с препаратами сопутствующей терапии наблюдались при клинических исследованиях. Основной механизм взаимодействия известен. Препараты, отмеченные звездочкой, требуют изменений дозировки такролимуса практически у всех пациентов. Другие препараты, которые приведены ниже, могут требовать коррекции дозы в отдельных случаях.

Препараты, ингибирующие CYP3A4 и повышают уровни такролимуса в крови:

• кетоконазол *, флуконазол *, итраконазол *, клотримазол, вориконазол *;
• нифедипин, никардипин;
• эритромицин *, кларитромицин, джозамицин;
• ингибиторы ВИЧ протеаз;
• даназол, этинилэстрадиол;
• омепразол;
• антагонисты кальциевых каналов, такие как дилтиазем;
• нефазодон.

Препараты, индуцируют CYP3A4 и снижают уровни такролимуса в крови:

• рифампицин * (рифампицин)
• фенитоин *;
• фенобарбитал;
• зверобой продырявленный.

Такролимус повышал уровень фенитоина в крови. Отмечено, что метилпреднизолон как повышал, так и понижал уровни такролимуса в плазме крови. Наблюдалось усиление нефротоксичности после применения любого из следующих препаратов вместе с такролимусом:

• амфотерицин В;
• ибупрофен.

Показано, что период полувыведения циклоспорина рос при одновременном применении с такролимуса. Кроме того, могут развиваться синергетические / аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса.

Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC). Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорид.

Взаимодействие с пищей. Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP3A4.

Потенциальные взаимодействия.

Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р 450 ЗА. На основе результатов исследований in vitroтакие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, поретидрон, хинидин, тамоксифен (триацетил), олеандомицином и верапамил.

Вещества, которые индуцируют систему цитохрома Р 450 ЗА. Карбамазепин, метамизол и изониазид индуцируют цитохром 450 ЗА.

Ингибирования такролимуса метаболизма, который опосредованный системой цитохрома 450 ЗА, других веществ. Поскольку Такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделить решению о мерах защиты от беременности.

В щелочной среде Такролимус не является стабильным.

Фармакологические свойства

Фармакологические. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус представляет собой высокоактивный иммуносупрессивным препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта основному месту абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.

Концентрации (С mах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется длительный период, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведены ниже:

После приема внутрь (0,30 мг / кг / сут) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса снижалась при пероральном применении препарата после еды с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации С mах (50%) и увеличение T mах (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении с пищей снижалась скорость и степень абсорбции такролимуса. Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.

Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, из-за чего мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.

распределение

В системном кровотоке Такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь / плазменная концентрация составляет около 20: 1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1 300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови в среднем 47,6 л.

Такролимус - препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрациям препарата в неразведенной крови, составляет 2,25 л / час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра составили 4,1 л / ч и 6,7 л / ч, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.

Период полувыведения такролимуса является продолжительным и переменным. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из неразведенной крови составляет приблизительно 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 ч и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.

метаболизм

При использовании in vitro моделей выявлены восемь метаболитов, среди которых только один метаболит имеет существенное иммуносупрессивную активность.

Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохрома Р 450ЗА4 изоэнзимом (CYP3A4).

Выведение

После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большинство радиоактивномиченого препарата выводилось с калом. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что Такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Срок годности

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка

По 100 капсул в пластиковом контейнере.

Для местного применения.

Препарат подавляет действие кальциневрина – вещества, которое участвует в синтезе медиаторов воспаления. Также он снижает активность Т-лимфоцитов и других клеток крови, ответственных за воспалительные реакции.

При местном применении Протопик минимально всасывается в системный кровоток, концентрация его в крови остается незначительной. При многократном применении мази период полувыведения действующего вещества составляет: у взрослых – 75 часов, у детей – 65 часов.

Формы выпуска

Протопик представляет собой белую или желтоватую мазь однородной консистенции. Активное вещество – моногидрат такролимуса . Также в мазь входят разные виды белого парафина, белый пчелиный воск и пропиленкарбонат.

Выпускается в пластиковых тубах по 10, 30, 60 г в концентрации 0,1% и 0,03%. Туба упакована в картонную пачку.

Инструкция по применению Протопика

Показания к применению

• Атопический дерматит (тяжелые и среднетяжелые формы), при отсутствии положительной реакции на стандартные методы лечения или при наличии противопоказаний для их назначения.
• Витилиго.

Противопоказания

Протопик противопоказан:

• Во время беременности и лактации .
• При индивидуальной непереносимости препарата.
• При повышенной чувствительности к препаратам из группы макролидов (Эритромицин, Мидекамицин, Лейкомицин, Спирамицин и др.).
• Пациентам с синдромом Нетертона и другими генетическими дефектами кожного барьера.
• При генерализованной эритродермии.

Детям младше 2 лет.

Мазь в дозировке 0,1% противопоказана детям и подросткам младше 16 лет.

Побочные действия

Самой частой побочной реакцией Протопика является раздражение кожи в месте применения. Сопровождается покраснением, нарушением чувствительности, болью, сыпью , чувством жжения и зуда . У большинства пациентов эти симптомы проходят через неделю после начала лечения.

Не менее часто при применении Протопика возникает непереносимость алкоголя, которая проявляется покраснением лица и кожными раздражениями.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы возможны ишемия миокарда, повышение или понижение артериального давления , кровотечения и образования тромбов, нарушения периферического кровообращения.
• Со стороны центральной нервной системы очень часто встречаются головная боль , бессонница и тремор.
• Со стороны дыхательной системы могут возникать одышка , кашель , заложенность носа, фарингит и плеврит .
• Со стороны пищеварительной системы очень часто возникает тошнота , реже – воспалительные заболевания желудка и кишечника , стоматит , асцит , боль в животе , запоры или жидкий стул , метеоризм , рвота .
• Со стороны печени – желтуха , воспаление протоков желчного пузыря, поражение клеток печени .
• Со стороны системы кроветворения могут возникнуть анемия , снижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови, лейкоцитоз .
• Со стороны органов зрения и слуха: светобоязнь, нечеткость зрения , шум или звон в ушах.
• Довольно часто встречаются нарушения функции почек, боли в суставах , мышечные судороги .
• Могут возникать астения , отеки , увеличение массы тела, лихорадка.
• Значительно повышается риск возникновения сахарного диабета , дисбаланса минерального обмена.
• Применение Такролимуса повышает риск присоединения различных локальных и генерализованных инфекций, осложняет течение уже имеющихся инфекционных заболеваний. Повышается риск возникновения гнойничковых высыпаний на коже, присоединения герпетической инфекции.
• Возможны аллергические и анафилактические реакции.
• Были зарегистрированы единичные случаи малигнизации (ракового перерождения) кожи, а также развитие лимфомы .

Лечение Протопиком

При применении Протопика под постоянным и пристальным вниманием врача должны находиться пациенты:

• с артериальной гипертензией и заболеваниями сердца ;
• с нарушениями функции печени и почек;
• с отеками;
• с диареей и кардиомиопатией , возникшими на фоне лечения;
• при хронических инфекциях ;
• при применении кортикостероидов;
• после пересадки органов и тканей.

Как применять Протопик?
Мазь тонким слоем наносят на пораженные участки кожи любой локализации. Нельзя использовать мазь на слизистых, накладывать поверх нее давящие повязки.

Дозировка Протопика
Взрослым и подросткам старше 16 лет нужно наносить 0,1% мазь на патологически измененные участки кожи 2 раза в день. При улучшении состояния можно перейти на 0,03% мазь или уменьшить кратность применения. Лечение проводят до полного исчезновения очагов. При появлении первых симптомов обострения болезни лечение возобновляют.

Если в течение двух недель видимого эффекта нет, лечение Протопиком прекращают.

Если стандартная схема лечения эффективна и длилась не более 6 недель, то препарат можно использовать в периоды ремиссии в качестве поддерживающей терапии. Такая профилактика назначается пациентам, у которых заболевание обостряется более 4 раз в год. Мазь наносят 2 раза в неделю на участки кожи, которые обычно поражаются при обострениях. Промежутки между нанесением мази должны быть не менее 2 дней.

Через 3 месяца профилактического лечения врач должен оценить динамику заболевания и решить вопрос о дальнейшей целесообразности использования препарата.

Протопик детям

Детям младше 2 лет мазь Протопик не назначают. У детей с 2 до 16 лет лечение начинают с нанесения 0,03% мази 2 раза в день на протяжении 3 недель. Если лечение эффективно, частоту употребления мази снижают до 1 раза в сутки и используют до полного очищения очагов поражения.

Протопик при беременности и лактации

Научно подтвержденных данных об опасности или безопасности применения Протопика при беременности и кормлении грудью нет. Однако известно, что Такролимус проникает через плацентарный барьер. Поэтому назначение препарата беременным женщинам рекомендуется только в тех случаях, когда польза для матери превышает риск для плода. Если препарат беременной все же был назначен, то необходимо контролировать общее состояние новорожденного ребенка и функцию его почек .

Такролимус выделяется с грудным молоком . Поэтому при назначении данного препарата кормящей матери грудное вскармливание прекращают.

Протопик при витилиго

Витилиго – это заболевание, которое проявляется нарушением пигментации – появлением на коже белых пятен. В последние годы, чтобы справиться с этой проблемой, дерматологи начали применять Протопик, что показало хорошие результаты у многих, но не у всех пациентов.

Для лечения витилиго мазь применяется по стандартной схеме. При этом, вопреки предупреждению о необходимости избегать ультрафиолета, при лечении витилиго рекомендуется бывать на солнце по полчаса несколько раз в неделю.

Быстрее всего результат лечения Протопиком проявляется на лице. Медленнее всего депигментированные пятна исчезают на руках и ступнях ног. Чаще всего лечение дает стойкие результаты, однако возможно возобновление симптомов заболевания.

Протопик®

Международное непатентованное название

Такролимус

Лекарственная форма

Мазь для наружного применения 0.03% и 0.1%

Состав

100 г мази содержат

активное вещество - такролимус (эквивалентно такролимуса моногидрату) 0,03 г или 0,1 г

вспомогательные вещества: парафин белый мягкий, парафин жидкий, пропиленкарбонат, воск белый пчелиный, парафин твердый.

Описание

Мазь от белого до слегка желтоватого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Прочие препараты для лечения заболеваний кожи, исключая кортикостероиды. Такролимус.

Код ATХ D11AH01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание такролимуса в системный кровоток при местном применении является минимальным. У большинства пациентов с атопическим дерматитом (у взрослых и детей) как при однократном нанесении, так и после повторного применения 0,03-0,3% мази такролимуса концентрация его в сыворотке крови составляла < 1,1 нг/мл. Системная абсорбция зависит от площади поражения и уменьшается по мере исчезновения клинических проявлений атопического дерматита. Кумуляции препарата при длительном применении (до 1 года) у детей и взрослых не отмечалось.

Распределение в организме. В связи с тем, что системная абсорбция мази такролимуса низкая, высокая способность связываться с белками плазмы (> 98,8%) рассматривается как клинически не значимая. При применении мази такролимуса препарат действует местно и характеризуется минимальной абсорбцией в системный кровоток.

Метаболизм. Такролимус не метаболизируется в коже. При попадании в системный кровоток такролимус в значительной степени метаболизируется в печени посредством CYP3A4.

Выведение. При многократном местном применении мази такролимуса период полувыведения составляет 75 ч у взрослых и 65 ч у детей. При внутривенном введении общий клиренс препарата составляет в среднем 2,25 л/ч, печеночный клиренс абсорбированного в системный кровоток препарата может уменьшаться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и при одновременном приеме ингибиторов CYP3A4.

Фармакодинамика

Такролимус относится к группе ингибиторов кальцинейрина. Посредством связывания со специфическим цитоплазматическим белком иммунофилином (FKBP12) такролимус ингибирует кальций-зависимую передачу сигнала T-лимфоцитам, препятствуя их активации и последующему синтезу ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов, таких как ГМКСФ, ФНО и ИФН-γ.

В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал опосредованную клетками Лангерганса стимуляцию T-лимфоцитов. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и эозинофилов.

У больных атопическим дерматитом очищение кожи во время лечения мазью такролимуса сопровождалось снижением экспрессии Fc рецептора на клетках Лангерганса и торможением их стимулирующего влияния на T-лимфоциты. Мазь такролимуса не влияет на синтез коллагена и, таким образом, не вызывает атрофии кожи.

Показания к применению

Лечение обострений атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у взрослых и детей старше 2-х лет в случае недостаточного ответа на традиционную терапию иными наружными средствами (в т.ч. глюкокортикостероидами) или наличия противопоказаний к таковым.

Поддерживающая терапия атопического дерматита (средней степени тяжести и тяжелых форм) у пациентов с частыми обострениями (свыше 4-х эпизодов в год) с целью предупреждения новых обострений и продления периода ремиссии. Показана только тем пациентам, у которых ранее наблюдался ответ на лечение Протопиком® по схеме 2 раза в день продолжительностью не более 6 недель (т.е. лечение привело к полному или почти полному разрешению кожного процесса).

Способ применения и дозы

Взрослым и детям старше 2 лет мазь Протопик® наносят тонким слоем на пораженные участки кожи. Препарат можно применять на любых участках тела, включая лицо и шею, в области кожных складок, за исключением слизистых оболочек. Не следует наносить препарат под окклюзионные повязки, т.к. данный способ применения не изучался.

Лечение обострений

Мазь Протопик® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Не следует проводить лечение по схеме, предусмотренной для купирования обострений, в течение длительного времени. Лечение следует начинать при первом появлении симптомов заболевания. Лечение пораженных участков кожи проводится до полного исчезновения клинических проявлений атопического дерматита или значительного улучшения. Как правило, улучшение наблюдается в течение первой недели лечения. Если признаки улучшения не наблюдаются в течение двух недель с момента начала использования мази, необходимо рассмотреть другие варианты дальнейшего лечения. Лечение следует возобновить при появлении первых признаков обострения атопического дерматита.

Применение у взрослых и подростков 16 лет и старше

Лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази Протопик® два раза в сутки и продолжать до полного очищения очагов поражения. В случае повторного возникновения симптомов заболевания следует возобновить лечение 0,1% мазью Протопик® дважды в день. Если позволяет клиническая картина, следует предпринять попытку снизить частоту применения препарата, либо использовать меньшую дозировку - 0,03% мазь Протопик®.

Применение у людей пожилого возраста (65 лет и старше)

Специальных исследований применения препарата Протопик® в данной возрастной группе не проводилось, однако имеющийся клинический опыт применения данного препарата у лиц пожилого возраста не выявил необходимости изменения схемы его применения.

Применение у детей (2 года и старше) и подростков до 16 лет

Лечение необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Протопик® два раза в сутки. Продолжительность лечения по данной схеме не должна превышать трех недель. В дальнейшем частота применения уменьшается до одного раза в сутки, лечение продолжается до полного очищения очагов поражения.

Профилактика обострений

Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более 4 раз в год) обострениями заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия мазью Протопик®. Целесообразность назначения поддерживающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в день) на протяжении не более 6 недель.

При поддерживающей терапии мазь Протопик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи, обычно поражаемые при обострениях. Промежуток времени между нанесением препарата должен составлять не менее 2-3 дней.

У взрослых и подростков 16 лет и старше используется 0,1% мазь Протопик®, у детей (2 года и старше) - 0,03% мазь Протопик®. При проявлении признаков обострения следует перейти к обычному режиму терапии мазью Протопик® (см.раздел «Лечение обострений»).

Через 12 месяцев поддерживающей терапии необходимо оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования мази Протопик®. У детей для оценки клинической динамики следует временно отменить препарат и затем рассмотреть вопрос о необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, любым другим веществам из группы макролидов или к вспомогательным веществам препарата

Беременность и период лактации

Детский возраст до 2-х лет

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь) в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно или незначительно и проходят в течение первой недели после начала лечения.

Часто встречается непереносимость алкоголя (покраснение лица или симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков).

У пациентов, применяющих мазь Протопик®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.

По частоте встречаемости нежелательные реакции делятся на очень частые (> 1/10), частые (> 1/100, < 1/10) и редкие (> 1/1,000, < 1/100). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания значимости.

Очень часто (> 1/10)

Жжение и зуд в месте применения

Часто (> 1/100, < 1/10)

Ощущение тепла, покраснение, боль, раздражение, сыпь в месте применения

Герпетическая инфекция (Herpes simplex, герпетическая экзема Капоши), фолликулит

Парестезии и дизестезии

Непереносимость алкоголя (симптомы раздражения кожи после употребления спиртных напитков)

Редко (> 1/1,000, < 1/100)

Единичные случаи

Розацеа, малигнизация (кожные и другие виды лимфом, рак кожи), отек в месте нанесения

Лекарственные взаимодействия

Такролимус не метаболизируется в коже, что исключает риск лекарственных взаимодействий в коже, которые могут повлиять на его метаболизм.

Так как системная абсорбция такролимуса при использовании в форме мази минимальна, взаимодействие при одновременном применении известных ингибиторов CYP3A4 (эритромицин, итраконазол, кетоконазол, дилтиазем) маловероятно, однако не может быть полностью исключено у пациентов с обширными участками поражения и/или эритродермией.

Популяция детского возраста

Было проведено исследование взаимодействия с вакциной против Neisseria menigitidis серогруппы C на основе конъюгата белка с участием детей в возрасте 2-11 лет. Никакого влияния на немедленный отклик на вакцинацию, генерирование иммунной памяти и гуморальный или клеточно-опосредованный иммунитет не наблюдалось.

Особые указания

Мазь Протопик® нельзя использовать у больных с врожденными или приобретенными иммунодефицитами или у пациентов, которые принимают иммуносупрессивные препараты.

Во время применения мази Протопик® необходимо минимизировать попадание на кожу солнечных лучей, избегать ультрафиолетового облучения в солярии, терапии УФ лучами Б или А в комбинации с псораленом (PUVA-терапия).

Мазь Протопик® не должна применяться для лечения участков поражения, которые рассматриваются, как потенциально злокачественные или предзлокачественные.

В течение 2 ч на участках кожи, на которые наносилась мазь Протопик®, нельзя использовать смягчающие средства.

Возможность совместного применения мази Протопик® с другими наружными препаратами, системными кортикостероидами и иммунодепрессантами не изучалась.

Не оценивалась эффективность и безопасность применения мази Протопик® в лечении инфицированного атопического дерматита. При наличии признаков инфицирования до назначения мази Протопик® необходимо проведение специфической терапии. Пациенты с атопическим дерматитом склонны к поверхностным инфекциям кожи. Применение мази Протопик® может быть связано с повышенным риском развития герпетической инфекции. При наличии признаков герпетической инфекции следует индивидуально оценить соотношение пользы и риска применения Протопика®.

У больных после трансплантации длительное системное применение ингибитора кальцинейрина такролимуса может ассоциироваться с увеличением риска развития лимфом и малигнизации кожи.

При наличии лимфаденопатии необходимо обследовать пациента до начала терапии и наблюдать за ним в период применения мази. При отсутствии очевидной причины лимфаденопатии или при наличии симптомов острого инфекционного мононуклеоза необходимо прекратить применения мази Протопик®.

Необходимо избегать попадания мази в глаза и на слизистые оболочки (в случаях случайного попадания мазь необходимо тщательно удалить и/или смыть водой).

Такролимус в значительной степени метаболизируется в печени, и хотя его концентрация в крови при наружном применении очень низкая, мазь используют с осторожностью у больных с печеночной недостаточностью.

С осторожностью следует применять Протопик® у больных с обширным поражением кожи в течение длительного периода времени, особенно у детей.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию мази на способность управлять автомобилем и на быстроту реакции при работе со сложной техникой, требующей повышенного внимания, не проводились. Мазь Протопик® применяется местно и нет оснований полагать, что она может оказывать влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

При местном применении случаев передозировки не описано.

При попадании внутрь, лечение симптоматическое. Мониторинг жизненно важных функций. Стимуляция рвоты и промывание желудка не рекомендуются.

Форма выпуска и упаковка

По 10 г или 30 г препарата в пластиковые тубы с навинчивающимся колпачком.

По 1 тубе вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Киллорглин, округ Керри, Ирландия

Владелец регистрационного удостоверения

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ Лейден, Нидерланды

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство «Астеллас Фарма Юроп Б.В.» в РК