Свертывание и свертываемость крови: понятие, показатели, анализы и нормы. Свертывающие и противосвертывающие системы крови Сосудистые катастрофы и тромбообразование

Свертывание крови (генмостаз): свертывающая и противосвертывающая системы

Термином гемостаз обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения в случаях повреждения тканей и стенки сосудов. В организме здорового человека Кровь способна выполнять свои многочисленные жизненно важные функции при условии сохранения жидкого состояния и непрерывной циркуляции. Жидкое состояние крови поддерживается в результате баланса систем свертывания, противосвертывания и фибринолиза. В норме клетки крови и эндотелий сосудистой стенки имеют отрицательный поверхностный заряд и между собой не взаимодействуют. Непрерывное движение крови препятствует факторам свертывания достигать критического повышения концентрации и образовывать кровяные сгустки в отдаленных от места повреждения участках сосудистой системы. Образовавшиеся в сосудистом русле микроагрегатов клеток крови и микросгустки разрушаются ферментами системы фибринолиза. Внутрисосудистому свертыванию крови так же препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию ХII фактора - (ф. Хагемана) и агрегацию тромбоцитов. На поверхности эндотелия сосудистой стенки находится слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания.

Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию фактора Хагемана и агрегацию тромбоцитов. Эндотелий сосудистой стенки содержит слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания. Форменные элементы крови и эндотелий имеют поверхностные отрицательные заряды, что противостоит их взаимодействию. Активируют процесс свертывания крови эмоционально-болевой стресс, внутрисосудистое разрушение форменных элементов крови, разрушение эндотелия сосудов и более обширные повреждения кровеносных сосудов и тканей.

Собственно процесс свёртывания крови (коагуляция с образованием красного кровяного сгустка) проходит в 3 фазы:

1. Образование протромбиназы (тромбопластина).

2. Образование тромбина.

3. Образование фибрина.

Предфаза включает сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, послефаза включает два параллельно протекающих процесса: ретракцию и фибринолиз (лизис) сгустка. Сосудисто-тромбоцитарная реакция на повреждение первой обеспечивает остановку кровотечения из микрососуда (первичный сосудисто-тромбоцитарный гемостаз), формирование и закрепления тромба (вторичный коагуляционный гемостаз).

Сосудисто - тромбоцитарный гемостаз включает последовательные процессы:

1. Спазм повреждённых сосудов.

2. Адгезию (приклеивание) тромбоцитов к месту повреждения.

3. Обратимую агрегацию (скучивание) тромбоцитов.

4. Необратимую агрегацию тромбоцитов - "вязкий метаморфоз кровяных пластинок".

5. Ретракцию тромбоцитарного сгустка.

Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз начинается сужением сосудов и завершается их механической закупоркой агрегатами тромбоцитов через 1-3 минуты. После повреждения сосуда внешним разрушающим фактором наступает первичный спазм сосудов. Поэтому в первые секунды часто наблюдается побледнение тканей и отсутствие кровотечения. Первичный спазм обусловлен сокращением гладкомышечных клеток стенки сосудов 1) под влиянием освободившегося из окончаний иннервирующего сосуд симпатического нерва норадреналина и 2) как реакция на механическое воздействие травмирующего фактора. Усиливается за счет циркулирующих в крови катихоламинов, повышение концентрации которых связано с эмоционально-болевым стрессом, который сопровождает любую травму. Вторичный спазм связан с активацией тромбоцитов, разрушение гранул тромбоцитов сопровождается выделением вазоконстрикторных веществ серотонина, адреналина, тромбоксана А2. Сокращение стенки сосуда уменьшает его просвет, что снижает объем кровопотери и снижает кровяное давление. Снижение кровяного давления уменьшает вероятность вымывания тромбоцитарной пробки.

Повреждение сосуда создает условия для контакта тромбоцитов с субэндотелием, коллагеном, соединительной тканью. Белок плазмы и тромбоцитов - фактор Виллебранта (FW) имеет активные центры, которые связываются с активизированными тромбоцитами и рецепторами коллагена. Таким образом, тромбоциты связываются между собой и с участком повреждения сосудистой стенки - происходит процесс адгезии.

В процессе адгезии тромбоцит истончается, появляются шиповидные отростки. Процесс адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения сопровождается образованием их агрегатов. Факторами агрегации являются АДФ, адреналин. фибриноген, комплекс белков и полипептидов, получивших название "интегрины". В начале агрегация носит обратимый характер, то есть тромбоциты могут выйти из агрегатов. Необратимая агрегация тромбоцитов протекает под влиянием тромбина, который образуется под действием тканевого тромбопластина. Тромбин вызывает фосфорилирование внутриклеточных белков в тромбоците и высвобождение ионов кальция. В результате активации фосфолипазы А2 катализируется образование арахидоновой кислоты. Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины G2 и H2 и тромбоксан А2. Эти соединения инициируют необратимую агрегацию, увеличивают распад тромбоцитов и выделение биологически активных веществ. Усиливается степень сокращения сосудов, фосфолипопротеины мембраны активируют свертывание крови. Из разрушающихся тромбоцитов высвобождаются тромбопластин, ионы кальция, появляются тромбин, нити фибрина, образуется тромбоцитарный сгусток, в котором задерживаются форменные элементы крови. Под влиянием сократительного белка тромбоцитов - тромбостенина наступает ретракция (сокращение) сгустка, тромбоциты приближаются друг к другу, тромбоцитарная пробка уплотняется. Важными регуляторами адгезии и агрегации тромбоцитов является соотношение в крови концентрации простагландина I2 (простациклина) и тромбоксана А2. В норме действие простациклина преобладает над эффектор тромбоксана и в сосудистом русле не идет процесс взаимодействия тромбоцитов. В месте повреждения сосудистой стенки синтез простациклина, что приводит к образованию тромбоцитарной пробки.

В ходе вторичного гемостаза процессы коагуляции фибрина обеспечивают плотную закупорку поврежденных сосудов тромбом красным кровяным сгустком, который содержит не только тромбоциты, но и другие клетки и белки плазмы крови. Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотечения благодаря образованию фибриновых тромбов.

В физиологических условиях большинство факторов свёртывания крови содержится в ней в неактивном состоянии в виде неактивных форм ферментов (за исключением IV фактора - ионов кальция). Факторы плазмы обозначаются римскими цифрами I- XIII.

В коагуляционном гемостазе принимают участие плазменные и клеточные факторы.

Плазменные факторы свёртывания крови:

I. Фибриноген. Глобулярный белок синтезируется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. Агрегирует тромбоциты. Образует фибрилярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей.

II. Протромбин. Гликопротеид. Под влиянием протромбиназы превращает в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению фибриногена.

III. ромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы.

IV. Ионы Са2+. Участвует в образовании комплексов, которые входят в состав протромбиназы. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз.

V. Акцеператор. Белок, необходим для образования тромбина. Связывает Ха-фактор с тромбином.

VI. Исключен.

VII. Проконвертин. Гликопротеид. Необходим для образования протромбиназы.

VIII. Антигемофильный глобулин А (АТГ) образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. Необходим для взаимодействия Ixа с X. При его отсутствии развивается гемофилия А.

FW. Образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора.

IX. Кристмас-фактор. Антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В.

Х. фактор Стюарта. Прауэра. Гликопротеид. Ха является протромбиназой. Активируется факторами VIIа и IХа. Переводит протромбин в тромбин.

XI. Плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Активируется фактором XIIа, капликреином, высокомолекулярным кининогеном (ВМК).

XII. Фактор Хагемана. Белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью, адреналином, капликреином. Запускает процесс образования протромбиназы, активирует фибринолиз, активирует XI фактор.

XIII. Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин, активирует регенерацию.

Фактор Флетчера. Активирует XII фактор, плазминоген.

Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях, активируется капликреином. Активирует факторы XII , XI, фибринолиз.

Тромбоцитарные, пластиночные факторы свёртывания крови

3. Тромбоцитарный тромбопластин или тромбопластический фактор. Представляет собой фосфолипид мембран и гранул, высвобождается после разрушения пластинок.

4. Антигепариновый фактор - связывает гепарин и тем самым ускоряет процесс свёртывания крови.

5. Свёртывающий фактор, или фибриноген, определяет адгезию (клейкость) и агрегацию (скучивание) тромбоцитов.

6. Тромбостенин - обеспечивает уплотнение и сокращение кровяного сгустка. Состоит из субъединиц А и М, подобных актину и миозину. Будучи АТФ-азой, тромбостенин сокращается за счёт энергии, освобождаемой при расщеплении АТФ.

10. Сосудосуживающий - серотонин. Вызывает сужение сосудов и уменьшение кровопотери.

11. Фактор агрегации - АДФ.

В эритроцитах содержатся факторы, аналогичные тромбоцитарным: тромбопластин, АДФ, фибриназа.. Разрушение эритроцитов способствует образованию тромбоцитарной пробки и фибринового сгустка. Массовые разрушения эритроцитов (при переливании несовместимой по групповой принадлежности или Rh-фактору крови) представляет большую опасность в связи с возможностью внутрисосудистого свертывания крови.

Моноциты и макрофаги синтезируют II, VII, IX, X факторы системы свертывания и апопротеин III, который является компонентом тромбопластина. Поэтому при инфекционных и обширных воспалительных процессах возможен запуск внутрисосудистого свертывания крови (ДВС - синдром), который может привести к смерти больного.

Среди тканевых факторов наиболее заметная роль принадлежит тканевому тромбопластину (ф III). Им богаты ткани головного мозга, плацента, легкие, предстательная железа, эндотелий. Поэтому разрушение тканей также может приводить к развитию ДВС-синдрома.

Схема последовательной активации факторов свёртывания крови

В начале этой реакции в крови, в зоне повреждённого сосуда, образуется активная протромбиназа, превращающая неактивный протромбин в тромбин - активный протеолитический фермент, отщепляющий от молекулы фибриногена 4 пептида-мономера. Каждый из мономеров имеет 4 свободные связи. Соединяясь ими друг с другом, конец к концу, бок к боку, они в течение нескольких секунд формируют волокна фибрина. Под влиянием активного фибринстабилизирующего фактора (фактор XIII - активируется тромбином в присутствии ионов кальция) в фибрине образуются дополнительные дисульфидные связи, и сеть фибрина становится нерастворимой. В этой сети задерживаются тромбоциты, лейкоциты, эритроциты и белки плазмы, формируя фибриновый тромб. Неферментные белки - акселераторы (факторы V и VII) ускоряют течение процесса тромбообразования на несколько порядков.

Процесс образования протромбиназы - самый длительный и лимитирует весь процесс свертывания крови. Различают два пути формирования протромбиназы: внешний, активируемый при повреждении сосудистой стенки и окружающих тканей, и внутренний - при контакте крови с субэндотелием, компонентами соединительной ткани сосудистой стенки или при повреждении самих клеток крови. При внешнем пути из мембран клеток повреждённой ткани в плазму высвобождается комплекс фосфолипидов (тканей тромбопластин или фактор III), который совместно с фактором VII действует как протеолитический энзим на фактор Х.

Внутренний механизм запускается при появлении разрушенных и повреждённых клеток крови или при контакте фактора XII с субэндотелием.

Первый этап активации внутренней системы состоит в том, что фактор XII вступает в контакт с "чужеродными" поверхностями. В активации и действии фактора XII участвуют также высокомолекулярный кининоген, тромбин или трипсин.

Далее следует активация факторов XI и IX. После образования фактора 1Ха формируется комплекс: "фактор 1Ха + фактор VIII (антигемофильный глобулин А) + тромбоцитарный фактор 3 + ионы кальция". Этот комплекс активирует фактор Х.

Фактор Ха образует с фактором V и тромбоцитарным фактором 3 новый комплекс, называемый протромбиназой, который в присутствии ионов Са++ превращает протромбин в тромбин. Активация протромбокиназы по внешнему пути занимает около 15 секунд, по внутреннему - 2 - 10 минут.

Противосвертывающая система

Поддержание жидкого состояния крови обеспечивается естественными антикоагулянтами и фибринолизом (растворением сгустков). Естественные антикоагулянты делят на первичные и вторичные. Первичные постоянно присутствуют в крови, вторичные образуются в процессе расщепления факторов свертывания и при растворении фибринового сгустка.

Первичные разделяют на 3 группы:

Физиологические антикоагулянты поддерживают кровь в жидком состоянии и ограничивают процесс тромбообразования. На долю антитромбина III приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы. Он является основным плазменным кофактором гепарина, ингибирует активность тромбина, факторов Ха, 1Ха, VIIa, XIIa. Гепарин - сульфатированный полисахарид. Образует комплекс с антитромбином III, трансформируя его в антикоагулянт немедленного действия и усиливая его эффекты, активируя неферментный фибринолиз.

Эндотелиальные клетки неповреждённой сосудистой стенки препятствуют адгезии тромбоцитов на ней. Этому же противодействуют гепариноподобные соединения, секретируемые тучными клетками соединительной ткани, а также простациклин, синтезитруемый эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосуда, активация протеина "С" на эндотелии сосуда. Гепариноподобные соединения и гепарин крови усиливают антикоагуляционную активность антитромбина III. Тромбомодулин - рецептор тромбина на эндотелии сосудов, взаимодействуя с тромбином, активирует белок "С", обладающий способностью высвобождать тканевой активатор плазминогена из стенки сосуда.

К вторичным антикоагулянтам относятся факторы, принимавшие участие в свертывании - продукты деградации фибриногена и фибрина, обладающие способностью препятствовать агрегации и свертыванию, стимулировать фибринолиз. Таким образом, ограничивается внутрисосудистая коагуляция и распространение тромбоза.

В клинике для процессов регуляции системы свертывания, противосвертывания и фибринолиза используют гепарин, протамин-сульфат, эпсилон аминокапроновую кислоту.

При заборе крови на анализ для предотвращения ее свертывания в пробирке используют гепарин, соединения связывающие ионы кальция - лимонно и щавелевокислые соли К или Nа, или ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота).

Способность крови свертываться с образованием сгустка в просвете кровеносных сосудов при их повреждении была известна с незапамятных времен. Создание первой научной теории свертывания крови в 1872 г. принадлежит Александру Александровичу Шмидту, профессору Юрьевского (ныне Тартуского) университета. Первоначально она сводилась к следующему: свертывание крови - ферментативный процесс; для свертывания крови необходимо присутствие трех веществ - фибриногена, фибринопластического вещества и тромбина. В ходе реакции, катализируемой тромбином, первые два вещества, соединяясь между собой, образуют фибрин. Циркулирующая в сосудах кровь не свертывается по причине отсутствия в ней тромбина.

В результате дальнейших исследований А. А. Шмидта и его школы, а также Моравица, Гаммарстена, Спиро и др. было установлено, что образование фибрина происходит за счет лишь одного предшественника - фибриногена. Проферментом тромбина является протромбин, для процесса свертывания необходимы тромбокиназа тромбоцитов и ионы кальция.

Таким образом, через 20 лет после открытия тромбина была сформулирована классическая ферментативная теория свертывания крови, которая в литературе получила название теории Шмидта-Моравица.

В схематической форме теория Шмидта-Моравица может быть представлена в следующем виде.

Протромбин переходит в активный фермент тромбин под влиянием тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах и освобождающейся из них при разрушении кровяных пластинок, и ионов кальция (1-я фаза). Затем под влиянием образовавшегося тромбина фибриноген превращается в фибрин (2-я фаза). Однако сравнительно простая по своей сути теория Шмидта-Моравица в дальнейшем необычайно усложнилась, обросла новыми сведениями, "превратив" свертывание крови в сложнейший ферментативный процесс, разобраться в котором полностью - дело будущего.

Современные представления о свертывании крови

Установлено, что в процессе свертывания крови участвуют компоненты плазмы, тромбоцитов и ткани, которые называются факторами свертывания крови. Факторы свертывания, связанные с тромбоцитами, принято обозначать арабскими цифрами (1 2, 3....), а факторы свертывания, находящиеся в плазме крови, - римскими цифрами (I, II, III...).

Факторы плазмы крови

• Фактор I (фибриноген) [показать] .

  Фактор I (фибриноген) - важнейший компонент свертывающей системы крови, ибо, как известно, биологической сущностью процесса свертывания крови является образование фибрина из фибриногена. Фибриноген состоит из трех пар неидентичных полипептидных цепей, которые связаны между собой дисульфидными связями. Каждая цепь имеет олигосахаридную группу. Соединение между белковой частью и сахарами осуществляется посредством связи остатка аспарагина с N-ацетилглюкозамином. Общая длина молекулы фибриногена 45 нм, мол. м. 330000-340 000. При электрофоретическом разделении белков плазмы крови на бумаге фибриноген движется между β- и γ-глобулинами. Синтезируется данный белок в печени, концентрация его в плазме крови человека составляет 8,2-12,9 мкмоль/л.

• Фактор II (протромбин) [показать] .

  Фактор II (протромбин) является одним из основных белков плазмы крови, определяющих свертывание крови. При гидролитическом расщеплении протромбина образуется активный фермент свертывания крови - тромбин.

  Роль тромбина в процессе свертывания крови не исчерпывается его действием на фибриноген. В зависимости от концентрации тромбин способен активировать или инактивировать протромбин, растворять фибриновый сгусток, а также переводить проакцелерин в акцелерин и др.

  Концентрация протромбина в плазме крови 1,4-2,1 мкмоль/л. Он является гликопротеидом, который содержит 11-14% углеводов, включая гексозы, гексозамины и нейраминовую кислоту. По электрофоретической подвижности протромбин относится к α 2 -глобулинам, имеет мол. м. 68000-70 000. Размеры большой и малой осей его молекулы соответственно 11,9 и 3,4 нм. Изоэлектрическая точка очищенного протромбина лежит в пределах pH от 4,2 до 4,4. Синтезируется данный белок в печени, в его синтезе принимает участие витамин К. Одна из специфических особенностей молекулы протромбина - способность связывать 10-12 ионов кальция, при этом наступают конформационные изменения молекулы белка.

  Превращение протромбина в тромбин связано с резким изменением молекулярной массы белка (с 70 000 до ~ 35 000). Есть основания считать, что тромбин является большим фрагментом или осколком молекулы протромбина.

• [показать] .

  Фактор III (тканевый фактор, или тканевый тромбопластин) образуется при повреждении тканей. Это комплексное соединение липопротеидной природы отличается очень высокой молекулярной массой - до 167 000 000.

• Фактор IV (ионы кальция) [показать] .

  Фактор IV (ионы кальция) . Известно, что удаление из крови ионов кальция (осаждение оксалатом или фторидом натрия), а также перевод Са 2+ в неионизированное состояние (с помощью цитрата натрия) предупреждают свертывание крови. Следует также помнить, что нормальная скорость свертывания крови обеспечивается лишь оптимальными концентрациями ионов кальция. Для свертывания крови человека, декальцинированной с помощью ионообменников, оптимальная концентрация ионов кальция определена в 1,0-1,2 ммоль/л. Концентрация Са 2+ ниже и выше оптимальной обусловливает замедление процесса свертывания. Ионы кальция играют важную роль почти на всех фазах (стадиях) свертывания крови: они необходимы для образования активного фактора X и активного тромбопластина тканей, принимают участие в активации проконвертина, образовании тромбина, лабилизации мембран тромбоцитов и в других процессах.

• Фактор V (проакцелерин) [показать] .

  Фактор V (проакцелерин) относится к глобулиновой фракции плазмы крови. Он является предшественником акцелерина (активного фактора).

  Фактор V синтезируется в печени, поэтому при поражении этого органа может возникнуть недостаточность проакцелерина. Кроме того, существует врожденная недостаточность в крови фактора V, которая носит название парагемофилии и представляет собой одну из разновидностей геморрагических диатезов.

• Фактор VII (проконвертин) [показать] .

  Фактор VII (проконвертин) - предшественник конвертина (или активного фактора VII). Механизм образования активного конвертина из проконвертина изучен мало. Биологическая роль фактора VII сводится прежде всего к участию во внешнем пути свертывания крови.

  Синтезируется фактор VII в печени при участии витамина К. Снижение концентрации проконвертина в крови наблюдается на более ранних стадиях заболевания печени, чем падение уровня протромбина и проакцелерина.

• [показать] .

  Фактор VIII (антигемофильный глобулин А) является необходимым компонентом крови для формирования активного фактора X. Он очень лабилен. При хранении цитратной плазмы его активность снижается на 50% за 12 ч при температуре 37°С. Врожденный недостаток фактора VIII является причиной тяжелого заболевания - гемофилии А - наиболее частой формы коагулопатии.

• [показать] .

  Фактор IX (антигемофильный глобулин В) . Геморрагический диатез, вызванный недостаточностью фактора IX в крови, называют гемофилией В. Обычно при дефиците фактора IX геморрагические нарушения носят менее выраженный характер, чем при недостаточности фактора VIII. Иногда фактор IX называют фактором Кристмаса (по фамилии первого обследованного больного гемофилией В). Фактор IX принимает участие в образовании активного фактора X.

• [показать] .

  Фактор X (фактор Прауэра - Стюарта) назван по фамилиям больных, у которых был впервые обнаружен его недостаток. Он относится к α-глобулинам, имеет мол. м. 87 ООО. Фактор X участвует в образовании тромбина из протромбина. У пациентов с недостатком фактора X увеличено время свертывания крови, нарушена утилизация протромбина. Клиническая картина при недостаточности фактора X выражается в кровотечениях, особенно после хирургических вмешательств или травм. Фактор X синтезируется клетками печени; его синтез зависит от содержания витамина К в организме.

• Фактор XI (фактор Рoзенталя) [показать] .

  Фактор XI (фактор Рoзенталя) - антигемофильный фактор белковой природы. Недостаточность этого фактора при гемофилии С была открыта в 1953 г. Розенталем. Фактор XI называют также плазменным предшественником тромбопластина.

• Фактор XII (фактор Хагемана) [показать] .

  Фактор XII (фактор Хагемана) . Врожденный недостаток данного белка вызывает заболевание, которое Ратнов и Колопи в 1955 г. назвали болезнью Хагемана, по фамилии первого обследованного ими больного, страдавшего этой формой нарушения свертывающей функции крови: увеличенное время свертывания крови при отсутствии геморрагий.

  Фактор XII участвует в пусковом механизме свертывания крови. Он также стимулирует фибринолитическую активность, кининовую систему и некоторые другие защитные реакции организма. Активация фактора XII происходит прежде всего в результате взаимодействия его с различными "Чужеродными поверхностями" - кожей, стеклом, металлом и т. д.

• [показать] .

  Фактор XIII (фибринстабилизирующий фактор) является белком плазмы крови, который стабилизирует образовавшийся фибрин, т. е. он участвует в образовании прочных межмолеку-лярных связей в фибрин-полимере. Молекулярная масса фактора XIII 330 000-350 000. Он состоит из трех полипептидных цепей, каждые из которых имеют мол. м. около 110000.

Факторы тромбоцитов

Кроме факторов плазмы и тканей, в процессе свертывания крови принимают участие факторы, связанные с тромбоцитами. В настоящее время известно около 10 отдельных факторов тромбоцитов.

• Фактор 1 тромбоцитов представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин, или Ас-глобулин. С тромбоцитами связано около 5% всего проакцелерина крови.
• Фактор 3 - один из важнейших компонентов свертывающей системы крови. Вместе с рядом факторов плазмы он необходим для образования тромбина из протромбина.
• Фактор 4 является антигепариновым фактором, тормозит антитромбопластиновое и антитромбиновое действие гепарина. Кроме того, фактор 4 принимает активное участие в механизме агрегации тромбоцитов.
• Фактор 8 (тромбостенин) участвует в процессе ретракции фибрина, очень лабилен, обладает АТФ-азной активностью. Освобождается при склеивании и разрушении тромбоцитов в результате изменения физико-химических свойств поверхностных мембран.

Все еще нет общепринятой схемы, достаточно полно отражающей сложный, многоступенчатый процесс свертывания крови. Не вдаваясь в ряд недостаточно еще изученных деталей, его можно представить следующим образом.

При повреждении сосудов возникает своеобразная цепная реакция, первым звеном которой является активация фактора Хагемана (фактор XII). Этот фактор при соприкосновении с поврежденной поверхностью сосуда или какой-либо смачиваемой чужеродной поверхностью превращается в активную форму. Активация фактора XII может также происходить при взаимодействии с хиломикронами, при появлении в кровяном русле избытка адреналина, а также при некоторых других условиях.

Таблица 51. Участие факторов коагуляции во "внутреннем" и "внешнем" путях свертывания крови
Факторы		Путь коагуляции
полное название	сокращенное обозначение	"внутренний"	"внешний"
Фибриноген	I	+	+
Протромбин	II	+	+
Тканевый фактор (или тканевый тромбопластин)	III	-	+
Ионы кальция	IV	+	+
Проакцелерин	V	+	+
Проконвертин	VII	-	+
Антигемофильный глобулин А	VIII	+	-
Фактор Кристмаса	IX	+	-
Фактор Прауэра-Стюарта	X	+	+
Фактор Розенталя	XI	+	-
Фактор Хагемана	XII	+	-
Фибринстабилизирующий фактор	XIII	+	+
Фосфоглицерид тромбоцитов	3	+	+
Тромбостенин тромбоцитов	8	+	+
Примечание: Активный фактор V (акцелерин) нередко рассматривают как самостоятельный фактор, который обозначают фактор как VI.

Активный фактор XII (фактор ХIIа) вызывает ряд последовательных реакций активации, в которые вовлекаются другие белковые факторы плазмы крови (факторы VIII, IX, X и др.). Кроме того, фактор ХIIа способствует изменению свойств мембраны тромбоцитов и освобождению фактора 3 тромбоцитов.

Принято считать, что тканевый фактор (фактор III), переходящий в плазму крови при повреждении тканей, а также, по-видимому, фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования минимального (затравочного) количества тромбина (из протромбина). Этого минимального количества тромбина недостаточно для быстрого превращения фибриногена в фибрин и, следовательно, для свертывания крови. В то же время следы образовавшегося тромбина катализируют превращение проакцелерина и проконвертина в акцелерин (фактор Va) и соответственно в конвертин (фактор VIIa).

В результате сложного взаимодействия перечисленных факторов, а также ионов Са 2+ происходит образование активного фактора X (фактор Ха). Затем под влиянием комплекса факторов: Ха, Va, 3 и ионов кальция (фактор IV) происходит образование тромбина из протромбина.

Ряд исследователей выделяют "внутреннюю" и "внешнюю" системы свертывания крови. По-видимому, обе системы способны независимо одна от друой превращать протромбин в тромбин. Физиологическое значение участия именно обеих систем в процессе свертывания крови окончательно еще не выявлено. Под "внешней" системой подразумевают образование активного тканевого фактора (фактор III) и его участие совместно с рядом других факторов в процессах гемокоагуляции. Далее под влиянием фермента тромбина от фибриногена отщепляются два пептида А и два пептида В (мол. м. пептида А -2000, а пептида В -2400). Установлено, что тромбин разрывает пептидную связь аргинин - лизин.

После отщепления пептидов, получивших название "фибрин-пептидов", фибриноген превращается в хорошо растворимый в плазме крови фибрин-мономер, который затем быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер. Превращение фибрин-мономера в фибрин-полимер протекает с участием фибрин-стабилизирующего фактора - фактора XIII в присутствии ионов Са 2+ .

Известно, что вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что ретракция кровяного сгустка является роцессом, требующим энергии АТФ. Необходим также фактор тромбоцитов (тромбостенин). Последний по своим свойствам напоминает актомиозин мышц и обладает АТФ-азной активностью. Таковы основные стадии свертывания крови.

В табл. 51 представлено участие факторов свертывания крови во "внутреннем" и "внешнем" путях гемокоагуляции

Начиная с этапа образования активного фактора X (фактора Ха), "внутренний" (а) и "внешний" (б) пути свертывания крови совпадают (см. схему).

Противосвертывающая система крови

Несмотря на наличие очень мощной свертывающей системы, кровь находится в живом организме в жидком состоянии. Многочисленные исследования, направленные на выяснение причин и механизмов поддержания крови в жидком состоянии во время циркуляции ее в кровяном русле, позволили в значительной степени выяснить природу противосвертывающей системы крови. Оказалось, что в образовании ее, так же как и в формировании системы свертывания крови, участвует ряд факторов плазмы крови, тромбоцитов и тканей. К ним относят различные антикоагулянты - антитромбопластины, антитромбины, а также фибринолитическую систему крови. Считается, что в организме существуют специфические ингибиторы для каждого фактора свертывания крови (антиакцелерин, антиконвертин и др.). Снижение активности этих ингибиторов повышает свертываемость крови и способствует образованию тромбов. Повышение активности ингибиторов, наоборот, затрудняет свертывание крови и может сопровождаться развитием геморрагий. Сочетание явлений рассеянного тромбоза и геморрагии может быть обусловлено нарушением регуляторных взаимоотношений свертывающей и противосвертывающей систем.

Наиболее быстро действующими компонентами противосвертывающей системы являются антитромбины. Они относятся к так называемым прямым антикоагулянтам, так как находятся в активной форме, а не в виде предшественников. Предполагают, что в плазме крови существует около шести различных антитромбинов. Наиболее изученным из них является гепарин, который препятствует действию тромбина на фибриноген и тормозит превращение протромбина в тромбин. Гепарин предупреждает свертывание крови как in vitro, так и in vivo. Действие гепарина в случае его передозировки можно устранить связыванием его рядом веществ - антагонистов гепарина. К ним относится прежде всего протамина сульфат.

В кровеносных сосудах имеются хеморецепторы, способные реагировать на появление в крови активного тромбина, связанные с нейрогуморальным механизмом, регулирующим образование антикоагулянтов. Таким образом, если тромбин появляется в циркулирующей крови в условиях нормального нейрогуморального контроля, то в этом случае он не только не вызывает свертывания крови; но, напротив, рефлекторно стимулирует образование антикоагулянтов и тем выключает свертывающий механизм.

Не менее важно применение так называемых искусственных антикоагулянтов. Например, учитывая, что витамин К стимулирует синтез в печени протромбина, проакцелерина, проконвертина, фактора Прауэра - Стюарта, для снижения активности свертывающей системы крови назначают антикоагулянты типа антивитаминов К. Это прежде всего дикумарол, неодикумарол, маркумар, пелентан, синкумар и др. Антивитамины К тормозят в клетках печени синтез перечисленных выше факторов свертывания крови. Этот способ воздействия дает эффект не сразу, а спустя несколько часов и даже дней.

В организме существует также мощная фибринолитическая система, обеспечивающая возможность растворения (фибринолиз) уже сформировавшихся кровяных сгустков (тромбов). Механизм фибринолиза можно представить в виде схемы.

Ретрагированный сгусток фибрина в организме человека и животных подвергается под влиянием протеолитического фермента плазмы крови - плазмина (фибринолизина) - постепенному рассасыванию с образованием ряда растворимых в воде продуктов гидролиза (пептидов). В норме плазмин находится в крови в форме неактивного предшественника - плазминогена (фибринолизиногена, или профибринолизина). Превращение плазминогена в плазмин сопровождается отщеплением в полипептидной цепочке 25% аминокислотных остатков. Катализируется эта реакция как активаторами крови, так и активаторами тканей. Тканевые активаторы плазминогена в наибольшем количестве имеются в легких, матке, предстательной железе. Поэтому при операциях на этих органах вследствие выхода значительного количества активатора из ткани в кровяное русло может возникнуть острый фибринолиз.

Ведущая роль в этом процессе принадлежит кровяным активаторам. Однако в норме активность кровяных активаторов плазминогена крайне низкая, т. е. они находятся в основном в форме проактиваторов. Весьма быстрое превращение кровяного проактиватора в активатор плазминогена происходит под влиянием тканевых лизокиназ, а также стрептокиназы. Стрептокиназа вырабатывается гемолитическим стрептококком и в обычных условиях в крови отсутствует. Однако при стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что иногда приводит к усиленному фибринолизу и развитию геморрагического диатеза.

Необходимо также иметь в виду, что наряду с фибринолититической системой крови человека имеется и система антифибринолитическая. Она состоит из различных антикиназ, антиплазмина и других антиактиваторов.

В практической медицине в лечебных целях ферментные препараты и их ингибиторы широко используются при нарушении свертывающей и противосвертывающей систем крови. С одной стороны, при тромбоэмболической болезни применяют ферменты, способствующие либо лизису образовавшегося тромба, либо снижению повышенной свертываемости крови. С другой стороны, при состояниях, сопровождающихся развитием фибринолиза, используются ингибиторы ферментов.

Исследования последних лет дают основание считать, что введение плазмина в сочетании с гепарином (антитромбином) может быть эффективным не только при тромбозе легочной артерии, тромбофлебитах, но и при лечении инфаркта миокарда, если вводить эти препараты в первые часы заболевания. В качестве фибринолитических препаратов при инфаркте миокарда можно использовать также активаторы плазминогена - урокиназу и стрептокиназу. Следует помнить, что терапия тромболитическими препаратами связана подчaс с определенными опасностями и требует хорошо организованного лабораторного контроля, ибо протеолитическое действие плазмина не является строго специфическим только для фибрина - основного компонента тромба: введение плазмина может вызывать нежелательное расщепление многих важных для свертывания крови веществ, что в свою очередь может привести к серьезным осложнениям, в частности к развитию геморрагического диатеза.

Регуляция агрегатного состояния крови (РАСК)

Свертывающая система крови.

Это биологическая система поддерживающая жидкое состояние крови и препядствующая кровопотери путем образования кровяного сгустка или тромба.

В свертывании крови выделяют 2 стадии:

· Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз – суживание сосудов, уменьшение выделение эндотелием противосрертывающих факторов и адгезия и агрегация тромбоцитов в участке в результате формируется тромбоцитарный тромб (или белый тромб)

· Коагуляция – здесь участвуют тромбоцитарные факторы, эритроцитарные и плазменные.

Плазменные факторы крови.

Классифицированы в 1954 Коллером. Он описал ХIII факторов, позже добавлены еще 2 фактора. Все плазменные факторы свертывающей системы, кроме IV являются белками чаще всего глобулинами и чаще всего гликопротеидами. Они синтезируются в неактивном состоянии. Активация этих факторов происходит различными механизмами:

1. путем частичного протеолиза
2. путем взаимодействия с Ко-факторами
3. путем взаимодействия с фосфолипидами мембран клеток и ионами Са→конформационные перестройки.

Большинство белковых факторов являются в активной форме протеолитическими ферментами протеазами содержащими в активном центре серин примеры: II, VII, IX, X. Все факторы свертывние крови синтезируются в печени , для этих фактором (2,7,9,10) необходим витамин К .

Все плазменные факторы помимо римской цифры имеет тривиальное название по фамилиям чаще всего больных у которых был обнаружен дефицит этих факторов.

I. Фибриноген – белок

II. Протромбин – фермент (протеолитический). Для его синтеза необходим vit К

III. Тканевой тромбопластин обрывки плазматических мембран имеет большую молекулярную массу, богат белками липопротеидами, содержин НК

IV. Ионы Са

V. Проакцеверин – ко-фактор, белок

VI. Акциверин (V активный) –

VII. Проконвертин – в активной форме будет ферментом, синтез требует витамина К

VIII. Антигемофилийный глобулин А (АГГА, фактор Вилленбранда) – ко-фактор

IX. Антигемофилийный глобулин В (фактор Кристмаса) – фермент, синтез требует вит К (в активной форме протеаза)

X. Фактор Проуэра-Стюарта – в активной форме фермент, синтез требует вит К (в активной форме сериновая протеаза)

XI. Фактор Розенталя – в активной форме фермент

XII. Фактор Хагемана – фермент, гликопротеид

XIII. Фибринстабилизирующий фактор фермент трансамидиназа

XIV. Прекалликреин (ф. Леттчера)

XV. Кининоген (ф. Фитцджеральда)

Схема свертывания крови.

Во всех схемах выделяют три главные стадии гемокоогуляции:

1. Образование тромбопластина крови и тромбопластина ткани

2. Образование тромбина

3. Образование фибринового сгустка

Выделяют 2 механизма гемокоогуляции: внутренний механизм свертывания так называется потому что в нем участвуют факторы находящиеся внутри сосудистого русла и внешний механизм свертывания крови в нем помимо внутрисосудистых факторов участвуют еще и внешние факторы.

Внутренний механизм ввертывания крови (контактный )

Запускается при повреждении эндотелия сосудов например при атеросклерозе, после высоких доз катехоламином. В этом случае в участке повреждения приоткрывается субэндотелиальный слой в котором присутствует коллаген, фосфолипиды. К этому участку присоединяется 12-й фактор (пусковой фактор). Взаимодействуя с измененным эндотелием претерпевает конформационные структурные изменения и становится очень мощным активным протеолитическим ферментом. Этот фактор активирует:

1. свертывающую систему крови
2. активирует противосвертывающую систему
3. активирует агрегацию тромбоцитов
4. активирует кининовую систему

12 фактор контактируя переходит в 12 активный→активирует прекалликреин (14)→активирует кининоген (15)→повышают активность 12 фактора.

12а→активирует 11→11 активный→активирует 9→9а (ф. Кристмаса)→взаимодействует с 8 фактором и ионами Са→(9а+8+Са)→активирует 10 (при участии тромфоцитарного фактора Р 3)→ 10а+5+Са→

Р 3 -фрагмент мембран тромбоцитов содержит липопротеиды и богат фосфолипидами (10а+5+Са+ Р 3 - тромбопластин крови ТПК)

ТПК запускает 2 стадию → активирует переход 2→2а→активный тромбин замускает 3 стадию.

Стадия образование нерастворимого тромбина. 1 (под воздействием АТК)→в фибрин мономер→фибринполимер.

Фибриноген – белок состоит из 6 ППЦ, включает 3 домена и выступающими пептилами. Под действием тромбина отщепляются А и В пептиды, формируются участки агрегации и фибриновые нити соединяются сначала в линейные цепи, а затем формируются ковалентные сшивки межцепочечные (в образовании которых участвует 13 фактор который активируется тромбином) между ГЛЮ и ЛИЗ.

Фибриновый сгусток подвергается сжатию (ретракции) за счет энергии АТФ и фактора Р 8 – ретрактоэнзим.

Механизм свертывания носит каскадный характер т.е. усиливается от предшествующего этапа в этой схеме есть и обратные связи. 2а→активирует 13 фактор, 5 фактор, Р 3 и 8 фактор.

Внешний механизм свертывания крови (прокоагуляция)

Включается при травме, разрыве сосуда и контакте плазмы с тканями. С плазмой крови взаимодействует фактор 3 → активирует 7 → 7а →(ТФ+7а+Са) – тромбопластин тканей.

2 стадия ТПТ активирует 10→(10а + 5+Са)→активируется 2→2а→фибриноген→фибрин. Время свертывания 10-12 секунд.

Важным витамином в свертывании крови является витамин К (нафтахинон, антигемморагический) Суточная потребность 10-20 мкг, необходим для синтез 2,7,9,10 факторов. В этих факторах образуется γ-карбокси-глютаминовая кислота.

Противосвертывающая система крови .

Уравновешивает активность свертывающей т.е.

Противосвертывающие факторы обозначают антикоагулянты:

Антитромбопластины – антикоагулянты препятствующие образованию тромбопластина. К этим АТП относят много белков, фосфолипидов:

Тромбиновый компонент антисвертыващей системы – активный тромбин запускает противосвертывающей каскадный мезханизм. Тромбин взаимодействует с особым белком эндотелия сосудов тромбомодулин + Са→этот комплекс ведет к образованию активной протеазы (протеин С)→взаимолействует с кофактором протеин S + Са→этот комплекс разрушает 5 и 8 фактор.

Для тромбина существуют антикоагулянты антитромбины которые инактивируют томбин: Антитромбин 3 – гликопротеид, синтезируется в печени, эндотелии, активируется гепарином разрушает 2а фактор → меньше свертывающая система.

Фибринолитическая система если сгусток все таки образовался он может подвергается расщеплению фибринолизу при участии фибринолитической системы. Основным компонентом ФЛС является фермент плазмин (фибринолизин) очень активный протеолитический фермент способный растворять фибриновый сгусток. Синтезируется из неактивного предшественника плазминогена в переходе ПГ в П участвуют активаторы двух видов:

1. Прямые:

· тканевые активаторы плазниногена (ТАП) синтезируются в эндотелии особенно много в плаценте, матке

· трипсин

· калликреин

· 12 а фактор

· урокиназа

2. Проактиваторы которые переходят в активаторы.

Человеческий организм - удивительная по своей сложности и эффективности система с множеством механизмов саморегуляции. На вершине этой системы по праву располагается гемостаз - великолепный пример тонко настроенного механизма сохранения жидкого состояния крови. У гемостаза свои законы, правила и исключения, в которых необходимо разбираться: речь идет не просто о здоровье, состояние гемостаза - вопрос жизни и смерти человека.

Логистика высокого полета

Человеческий организм можно сравнить с современной промышленной площадкой (так сейчас называют новые высокотехнологические заводские комплексы). Кровеносные сосуды - это магистрали, дорожные пути, проезды и тупики. Ну а кровь по праву играет роль генерального подрядчика по логистике.

Доставка кислорода и всех питательных элементов в срок и точно по нужным адресам во все органы человеческого тела - важнейшая «логистическая» функция крови. Для ее выполнения кровь должна стабильно находиться в жидком состоянии. Это не единственный критерий нормально работающей системы крови. Второе, не менее важное требование, - сохранение Это происходит с помощью интереснейшего механизма образования тромбов - защиты от кровопотери при нарушении целостности кровеносных сосудов. Регуляция консистенции крови в зависимости от состояния организма называется гемостазом. Он включает в себя множество факторов и механизмов, определяющих как текущее состояние здоровья человека, так и медицинские прогнозы на будущее.

Единство противоположностей: свертывающая и противосвертывающая системы крови

Динамическое равновесие противоположных функций - важнейший фактор гемостаза. Это манифестное требование к системам сосудов и крови, выполнение которого нужно контролировать у любого человека в обязательном порядке. В норме кровь нужна жидкой - в этом случае транспортировка элементов по тканям происходит Если же в ткани разрыв, и у человека началось кровотечение, кровь превращается в желе в виде тромба - рана «заклеена», защита установлена, полный порядок. В дальнейшем этот «экстренный» тромб не нужен, он растворяется, кровь вновь жидкая, логистика восстановлена, а в организме вновь порядок.

Какая функция гемостаза важнее для здоровья - отвечающая за жидкое состояние (противосвертывающая система крови) или образующая защитные тромбы (свертывающая система)? На первый взгляд кажется, что в норме первая функция преобладает над второй: нужен кровоток без помех, в тромбообразовании нужды нет. На самом деле, свертывание крови - часть многопланового процесса, где противосвертывающая система выступает в качестве регуляции свертывания крови. Пора приступить к детализации процессов гемостаза.

Когда нужны тромбы: защита от кровопотерь

Объем крови взрослого человека составляет примерно пять литров. Этот объем нужно сохранять в любых ситуациях. Для защиты этого объема существует система тромбообразования, но не только. Будет ошибкой думать, что защита от кровопотери - это только свертывающая система. Сюда следует относить и растворение тромба, когда он выполнит свою функцию и перестанет быть нужным. Гемостаз - система интегрированных друг в друга функций.

Два механизма свертывания крови

• Сосудисто-тромбоцитарный механизм : формирование тромба запускается и работает по принципу домино - это последовательные процессы, где предыдущий запускает следующий. Главные герои и исполнители этого процесса - мелкие кровяные клетки (тромбоциты) и сосуды малого калибра (главным образом капилляры). Защита выполняется по всем правилам строительства: сосуд в месте повреждения суживается, тромбоциты набухают и меняют свою форму, чтобы начать прилипать к стенке сосуда (адгезия) и склеиваться друг с другом (агрегация). Формируется рыхлый первичный тромб, или тромбоцитарная гемостатическая пробка.
• Коагуляционный механизм свертывания имеет место при травмах более крупных сосудов - это ферментные биохимические процессы. По своей сути это превращение фибриногена (водорастворимого белка) в фибрин (нерастворимый белок), из которого и состоит вторичный тромб - кровяной сгусток. Фибрин играет в нем роль густой армирующей сетки для попавших в нее кровяных телец.

Гипокоагуляционный синдром: королевская история

О нарушении свертывания крови в виде гемофилии слышали все - уж очень знаменитыми были больные. Раньше ее воспринимали как болезнь царской крови с бедным царевичем Алексеем, как в сказке. Гемофилия сегодня - чистой воды наследственное заболевание с рецессивным геном, который находится в женской хромосоме Х. Гемофилию переносят женщины, а страдают от нее мужчины. Благодаря британской королеве Виктории и ее потомкам, членам европейских королевских домов (шесть женщин и одиннадцать мужчин в итоге), мир имеет грустную и достоверную иллюстрацию передачи наследственных признаков болезни.

Теперь о конкретном механизме. При гемофилии нарушен синтез тромбоцитов и других, компонентов калликреин-кининовой системы. При генной мутации фактора VIII говорят о гемофилии А. При нарушениях в факторе IX - о гемофилии B. От фактора XI зависит наличие гемофилии C. Все вышеперечисленные варианты относятся к патологии первой фазы нарушения свертывания крови - не формируется активная протромбиназа, что приводит к значительному увеличению времени свертывания крови.

Нарушения во второй фазе свертывания крови - сбой образования тромбина (снижение синтеза протромбина и других родственных компонентов). Третья фаза ведет к усилению главного «растворяющего» процесса - фибринолиза.

Слово тромбоциту

Тромбоциты - важнейшие и интереснейшие клетки крови с весьма непрезентабельным внешним видом: неправильной изменчивой формы, бесцветные. Ядра нет, живут недолго - всего 10 суток. Отвечают за свертывающую и противосвертывающую системы крови. У тромбоцитов важнейшие функции:

• Ангиотрофическая - поддержка резистентности микрососудов.
• Адгезивно-агрегационная - способность склеиваться друг с другом и приклеиваться к стенке сосуда в месте повреждения.

Антикоагуляция в состоянии нормы

Процесс коагуляции крови включает в себя обязательное функционирование группы уникальных ингибиторов. Эти белки - ни что иное как противосвертывающая система крови. Физиология заключается в динамическом равновесии противоположных процессов. Физиологические антикоагулянты - главные борцы с тромбообразованием. Эти белки специального назначения делятся на три группы с названиями, говорящими сами за себя:

• Антитромбопластины.
• Антитромбины.
• Антифибрины.

Белки первых двух групп выполняют тормозящую функцию: сдерживают адгезию и агрегацию тромбоцитов, замедляют образование фибрина из фибриногена и т. д. Белки же третьей группы - особые, они выполняют совершенно другую работу - расщепляют уже образовавшийся фибрин (арматурную сетку кровяного сгустка) на так называемые продукты деградации фибрина - ПДФ.

В дальнейшем тромб, уже без укрепляющих фибриновых нитей, сжимается (процесс называется ретракцией) и растворяется, то есть заканчивает свою короткую жизнь полным лизисом. Расщепление фибриновых нитей с последующим растворением тромба - настолько важный процесс, что во многих источниках расщепление фибрина с уничтожением уже сформировавшегося тромба и торможение тромбообразования описываются как раздельные процессы: фибринолитическая и противосвертывающая системы крови. Таким образом, логичным будет принять и взять на вооружение три функциональных компонента гемостаза. К ним относятся свертывающая, противосвертывающая и фибринолитическая системы крови.

Когда вредны тромбы: патологический тромбоз

Не нужно путать тромбоз и свертывание крови. Последнее может быть самостоятельным процессом даже вне организма. Тромбоз - поэтапное формирование сгустка крови с образованием фибрина и нарушением циркуляции крови. Причин возникновения тромбоза множество: опухоли, инфекции, заболевания сердечно-сосудистой системы и др. Но при всех возможных причинах главные условия рождения патологических тромбов зависят от изменений в противосвертывающей системе крови в виде:

• гиперкоагуляции (недостатка противосвертывающих факторов);
• повышения вязкости крови;
• повреждения стенок сосуда (немедленного прилипания - склеивания тромбоцитов);
• замедления кровотока.

Сосудистые катастрофы и тромбообразование

Тромбоз - чрезвычайно распространенная и серьезная патология. Она бывает таких видов:

• Венозная или артериальная.
• Острая или хроническая.
• Атеротромбоз.

Атеротромбозы можно назвать настоящими сосудистыми катастрофами. Это инфаркты органов и инсульты мозга вследствие закупорки артерии склеротическими бляшками. Огромную опасность несет риск отрыва тромба с закупоркой артерий легких или сердца, что ведет к мгновенной смерти.

При лечении таких патологий цель одна - снижение, то есть регуляция свертывания крови до нормы. В таких случаях применяются препараты-антикоагулянты, своего рода искусственная противосвертывающая система. Так или иначе, и патологическое образование тромбов лечится с помощью процессов, противоположных по своему действию.

Антикоагуляция при патологиях

Роль противосвертывающей системы крови трудно переоценить. Прежде всего это функция фибринолиза - расщепления фибринового сгустка для поддержки жидкого состояния крови и свободного просвета сосудов. Главный компонент - фибринолизин (плазмин), который разрушает фибриновые нити и превращает их в ПДФ (продукты деградации фибрина) с последующим сжатием и растворением тромба.

Противосвертывающая система крови: кратко

Эффективность гемостаза зависит от взаимосвязанных факторов, действие которых нужно рассматривать только вместе:

• Состояние стенок кровеносных сосудов.
• Достаточное количество тромбоцитов и их качественная полноценность.
• Состояние плазменных ферментов, особенно фибринолитических.

Если говорить о важности и функциональной критичности для здоровья и жизни человека, то среди этих факторов есть безусловный лидер: биохимия противосвертывающей системы крови является моделью для лечения многочисленных серьезных заболеваний, заключающихся в образовании патологических тромбов. Действие современных лекарственных препаратов основано на этих принципах. Физиология противосвертывающей системы крови такова, что она отстает от свертывающей системы и быстрее истощается: антикоагулянты потребляются быстрее, чем вырабатываются. Поэтому основной метод лечения тромбозов - восполнение недостатка антикоагулянтов.

При случайных повреждениях мелких кровеносных сосудов возникающее кровотечение через некоторое время прекращается. Это связано с образованием в месте повреждения сосуда тромба или сгустка. Данный процесс называется свёртыванием крови.

В настоящее время существует классическая ферментативная теория свертывания крови – теория Шмидта – Моравица. Положения этой теории представлены на схеме (рис. 11):

Рис. 11. Схема свертывания крови

Повреждение кровеносного сосуда вызывает каскад молекулярных процессов, в результате образуется сгусток крови - тромб, прекращающий вытекание крови. В месте повреждения к открывшемуся межклеточному матриксу прикрепляются тромбоциты; возникает тромбоцитарная пробка. Одновременно включается система реакций, ведущих к превращению растворимого белка плазмы фибриногена в нерастворимый фибрин, который откладывается в тромбоцитарной пробке и на её поверхности, образуется тромб.

Процесс свёртывания крови протекает в две фазы.

В первой фазе протромбин переходит в активный фермент тромбин под влиянием тромбокиназы, содержащейся в тромбоцитах и освобождающейся из них при разрушении кровяных пластинок, и ионов кальция.

Во второй фазе под влиянием образовавшегося тромбина фибриноген превращается в фибрин.

Весь процесс свёртывания крови представлен следующими фазами гемостаза:

а) сокращение поврежденного сосуда;

б) образование в месте повреждения рыхлой тромбоцитарной пробки, или белого тромба. Коллаген сосуда служит связующим центром для тромбоцитов. При агрегации тромбоцитов освобождаются вазоактивные амины, которые стимулируют сужение сосудов;

в) формирование красного тромба (кровяной сгусток);

г) частичное или полное растворение сгустка.

Белый тромб образуется из тромбоцитов и фибрина; в нем относительно мало эритроцитов (в условиях высокой скорости кровотока). Красный тромб состоит из эритроцитов и фибрина (в областях замедленного кровотока).

В процессе свертывания крови участвуют факторы свертывания крови. Факторы свертывания, связанные с тромбоцитами, принято обозначать арабскими цифрами (1, 2, 3 и т.д.), а факторы свертывания, находящиеся в плазме крови, обозначают римскими цифрами.

Фактор I(фибриноген) - гликопротеин. Синтезируется в печени.

Фактор II(протромбин) - гликопротеин. Синтезируется в печени при участии витамин К. Способен связывать ионы кальция. При гидролитическом расщеплении протромбина образуется активный фермент свертывания крови.

Фактор III(тканевый фактор, или тканевый тромбопластин) образуется при повреждении тканей. Липопротеин.

Фактор IV(ионы Са 2+). Необходимы для образования активного фактораXи активного тромбопластина тканей, активации проконвертина, образования тромбина, лабилизации мембран тромбоцитов.

Фактор V(проакцелерин) - глобулин. Предшественник акцелерина, синтезируется в печени.

Фактор VII(антифибринолизин, проконвертин)- предшественник конвертина. Синтезируется в печени при участии витамина К.

Фактор VIII(антигемофильный глобулин А) необходим для формирования активного фактораX. Врожденный недостаток фактораVIII- причина гемофилии А.

Фактор IX(антигемофильный глобулин В, Кристмас-фактор) принимает участие в образовании активного фактораX. При недостаточностьи фактораIXразвивается гемофилия В.

Фактор X(фактор Стюарта-Прауэра) - глобулин. ФакторXучаствует в образовании тромбина из протромбина. Синтезируется клетками печени при участии витамина К.

Фактор XI(фактор Розенталя) - антигемофильный фактор белковой природы. Недостаточность наблюдается при гемофилии С.

Фактор XII(фактор Хагемана) участвует в пусковом механизме свертывания крови, стимулирует фибринолитическую активность, другие защитные реакции организма.

Фактор XIII(фибринстабилизирующий фактор) - участвует в образовании межмолекулярных связей в фибрин-полимере.

Факторы тромбоцитов. В настоящее время известно около 10 отдельных факторов тромбоцитов. Например: Фактор 1- адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин. Фактор 4 - антигепариновый фактор.

В нормальных условиях тромбина в крови нет, он образуется из белка плазмы протромбина под действием протеолитического фермента фактора Ха (индекс а - активная форма), который образуется при кровопотере из фактора X. Фактор Ха превращает протромбин в тромбин только в присутствии ионов Са 2 + и других факторов свертывания.

Фактор III, переходящий в плазму крови при повреждении тканей, и фактор 3 тромбоцитов создают предпосылки для образования затравочного количества тромбина из протромбина. Он катализирует превращение проакцелерина и проконвертина в акцелерин (факторVa) и в конвертин (факторVIIa).

При взаимодействии перечисленных факторов, а также ионов Са 2+ происходит образование фактора Ха. Затем происходит образование тромбина из протромбина. Под влиянием тромбина от фибриногена отщепляются 2 пептида А и 2 пептида В. Фибриноген превращается в хорошо растворимый фибрин-мономер, который быстро полимеризуется в нерастворимый фибрин-полимер при участии фибринстабилизирующего фактора- фактораXIII(фермент трансглутаминаза) в присутствии ионов Са 2+ (рис. 12).

Фибриновый тромб прикрепляется к матриксу в области повреждения сосуда при участии белка фибронектина. Вслед за образованием нитей фибрина происходит их сокращение, для чего необходима энергия АТФ и фактор 8 тромбоцитов (тромбостенин).

У людей с наследственными дефектами трансглутаминазы кровь свертывается так же, как у здоровых, однако тромб получается хрупкий, поэтому легко возникают вторичные кровотечения.

Кровотечение из капилляров и мелких сосудов останавливается уже при образовании тромбоцитной пробки. Для остановки кровотечения из более крупных сосудов необходимо быстрое образование прочного тромба, чтобы свести к минимуму потерю крови. Это достигается каскадом ферментных реакций с механизмами усиления на многих ступенях.

Различают три механизма активации ферментов каскада:

1. Частичный протеолиз.

2. Взаимодействие с белками-активаторами.

3. Взаимодействие с клеточными мембранами.

Ферменты прокоагулянтного пути содержат γ-карбоксиглутаминовую кислоту. Радикалы карбоксиглутаминовой кислоты образуют центры связывания ионов Са 2+ . В отсутствие ионов Са 2+ кровь не свертывается.

Внешний и внутренний пути свёртывания крови.

Во внешнем пути свертывания крови участвуют тромбопластин (тканевой фактор, факторIII), проконвертин (факторVII), фактор Стюарта (факторX), проакцелерин (факторV), а также Са 2+ и фосфолипиды мембранных поверхностей, на которых образуется тромб. Гомогенаты многих тканей ускоряют свёртывание крови: это действие называют тромбопластиновой активностью. Вероятно, она связана с наличием в тканях какого-то специального белка. ФакторыVIIиX- проферменты. Они активируются путём частичного протеолиза, превращаясь в протеолитические ферменты - факторыVIIа иXа соответственно. ФакторV– это белок, который при действии тромбина превращается в факторV", который не является ферментом, но активирует ферментXа по аллостерическому механизму; активация усиливается в присутствии фосфолипидов и Са 2+ .

В плазме крови постоянно содержатся следовые количества фактора VIIа. При повреждении тканей и стенок сосуда освобождается факторIII– мощный активатор фактораVIIа; активность последнего увеличивается более чем в 15000 раз. ФакторVIIа отщепляет часть пептидной цепи фактораX, превращая его в фермент - факторXа. Сходным образомXа активирует протромбин; образовавшийся тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин, а также превращение предшественника трансглутаминазы в активный фермент (факторXIIIа). Этот каскад реакций имеет положительные обратные связи, усиливающие конечный результат. ФакторXа и тромбин катализируют превращение неактивного фактораVIIв ферментVIIа; тромбин превращает факторVв факторV", который вместе с фосфолипидами и Са 2+ в 10 4 –10 5 раз повышает активность фактораXа. Благодаря положительным обратным связям скорость образования самого тромбина и, следовательно, превращения фибриногена в фибрин нарастают лавинообразно, и в течение 10-12 с кровь свёртывается.

Свёртывание крови по внутреннему механизму происходит значительно медленнее и требует 10-15 мин. Этот механизм называют внутренним, потому что для него не требуется тромбопластин (тканевой фактор) и все необходимые факторы содержатся в крови. Внутренний механизм свёртывания также представляет собой каскад последовательных активаций проферментов. Начиная со стадии превращения фактораXвXа, внешний и внутренний пути одинаковы. Как и внешний путь, внутренний путь свёртывания имеет положительные обратные связи: тромбин катализирует превращение предшественниковVиVIIIв активаторыV" иVIII", которые в конечном итоге увеличивают скорость образования самого тромбина.

Внешний и внутренний механизмы свёртывания крови взаимодействуют между собой. Фактор VII, специфичный для внешнего пути свёртывания, может быть активирован факторомXIIа, который участвует во внутреннем пути свёртывания. Это превращает оба пути в единую систему свёртывания крови.

Гемофилии. Наследственные дефекты белков, участвующих в свёртывании крови, проявляются повышением кровоточивости. Наиболее часто встречается болезнь, вызванная отсутствием фактораVIII– гемофилия А. Ген фактораVIIIлокализован вX- хромосоме; повреждение этого гена проявляется как рецессивный признак, поэтому у женщин гемофилии А не бывает. У мужчин, имеющих однуX-хромосому, наследование дефектного гена приводит к гемофилии. Признаки болезни обычно обнаруживаются в раннем детстве: при малейшем порезе, а то и спонтанно возникают кровотечения; характерны внутрисуставные кровоизлияния. Частая потеря крови приводит к развитию железодефицитной анемии. Для остановки кровотечения при гемофилии вводят свежую донорскую кровь, содержащую факторVIII, или препараты фактораVIII.

Гемофилия В. Гемофилия В обусловлена мутациями гена фактора IX, который, как и ген фактораVIII, локализован в половой хромосоме; мутации рецессивны, следовательно, гемофилия В бывает только у мужчин. Гемофилия В встречается примерно в 5 раз реже, чем гемофилия А. Лечат гемофилию В введением препаратов фактораIX.

При повышенной свертываемости крови могут образоваться внутрисосудистые тромбы, закупоривающие неповрежденные сосуды (тромботические состояния, тромбофилии).

Фибринолиз. Тромб в течение нескольких дней после образования рассасывается. Главная роль в его растворении принадлежит протеолитическому ферменту плазмину. Плазмин гидролизирует в фибрине пептидные связи, образованные остатками аргинина и триптофана, причём образуются растворимые пептиды. В циркулирующей крови находится предшественник плазмина – плазминоген. Он активируется ферментом урокиназой, который содержится во многих тканях. Пламиноген может активироваться калликреином, также имеющимся в тромбе. Плазмин может активироваться и в циркулирующей крови без повреждения сосудов. Там плазмин быстро инактивируется белковым ингибитором α 2 - антиплазмином, в то время как внутри тромба он защищён от действия ингибитора. Урокиназа – эффективное средство для растворения тромбов или предупреждения их образования при тромбофлебитах, тромбоэмболии легочных сосудов, инфаркте миокарда, хирургических вмешательствах.

Противосвёртывающая система. При развитии системы свёртывания крови в ходе эволюции решались две противоположные задачи: предотвращать вытекание крови при повреждении сосудов и сохранять кровь в жидком состоянии в неповреждённых сосудах. Вторая задача решается противосвёртывающей системой, которая представлена набором белков плазмы, ингибирующих протеолитические ферменты.

Белок плазмы антитромбин IIIингибирует все протеиназы, участвующие в свёртывании крови, кроме фактораVIIа. Он не действует на факторы, находящиеся в составе комплексов с фосфолипидами, а только на те, которые находятся в плазме в растворённом состоянии. Следовательно, он нужен не для регуляции образования тромба, а для устранения ферментов, попадающих в кровоток из места образования тромба, тем самым он предотвращает распространение свёртывания крови на поврежденные участки кровеносного русла.

В качестве препарата, предотвращающего свёртывание крови, применяется гепарин. Гепарин усиливает ингибирующее действие антитромбина III: присоединение гепарина индуцирует конформационные изменения, которые повышают сродство ингибитора к тромбину и другим факторам. После соединения этого комплекса с тромбином гепарин освобождается и может присоединяться к другим молекулам антитромбинаIII. Таким образом, каждая молекула гепарина может активировать большое количество молекул антитромбинаIII; в этом отношении действие гепарина сходно с действием катализаторов. Гепарин применяют как антикоагулянт при лечении тромботических состояний. Известен генетический дефект, при котором концентрация антитромбинаIIIв крови вдвое меньше, чем в норме; у таких людей часто наблюдаются тромбозы. АнтитромбинIII– главный компонент противосвёртывающей системы.

В плазме крови есть и другие белки – ингибиторы протеиназ, которые также могут уменьшать вероятность внутрисосудистого свёртывания крови. Таким белком является α 2 - макроглобулин, который ингибирует многие протеиназы, и не только те, которые участвуют в свёртывании крови. α 2 -Макроглобулин содержит участки пептидной цепи, которые являются субстратами многих протеиназ; протеиназы присоединяются к этим участкам, гидролизируют в них некоторые пептидные связи, в результате чего изменяется конформация α 2 -макроглобулина, и он захватывает фермент, подобно капкану. Фермент при этом не повреждается: в комплексе с ингибитором он способен гидролизировать низкомолекулярные пептиды, но для крупных молекул активный центр фермента не доступен. Комплекс α 2 -макроглобулина с ферментом быстро удаляется из крови: время его полужизни в крови около 10 мин. При массивном поступлении в кровоток активированных факторов свёртывания крови мощность противосвёртывающей системы может оказаться недостаточной, и появляется опасность тромбозов.

Витамин К. В пептидных цепях факторовII,VII,IX, иXсодержится необычная аминокислота - γ-карбоксиглутаминовая. Эта аминокислота образуется из глутаминовой кислоты в результате посттрансляционной модификации указанных белков:

Реакции, в которых участвуют факторы II,VII,IX, иX, активируются ионами Са 2+ и фосфолипидами: радикалы γ-карбоксиглутаминовой кислоты образуют центры связывания Са 2+ на этих белках. Перечисленные факторы, а также факторыV" иVIII" прикрепляютя к бислойным фосфолипидным мембранам и друг к другу при участии ионов Са 2+ , и в таких комплексах происходит активация факторовII,VII,IX, иX. Ион Са 2+ активирует также и некоторые другие реакции свёртывания: декальцинированная кровь не свёртывается.

Превращение глутамильного остатка в остаток γ-карбоксиглутаминовой кислоты катализируется ферментом, коферментом которого служит витамин К. Недостаточность витамина К проявляется повышенной кровоточивостью, подкожными и внутренними кровоизлияниями. В отсутствие витамина К образуются факторы II,VII,IX, иX, не содержащие γ-карбоксиглутаминовых остатков. Такие проферменты не могут превращаться в активные ферменты.